探索原发性胆汁性胆管炎特异性免疫靶向新疗法，仁济医院马雄团队发表最新研究成果

新闻·提要

近日，著名学术期刊Journal of Hepatology（影响因子IF=30.083）在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院消化科马雄教授课题组的原创性研究论文《NUDT1 promotes the accumulation and longevity of CD103+ TRM cells in primary biliary cholangitis》。该研究首次发现CD103+ TRM细胞是原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者肝脏中自身抗原特异性CD8+ T细胞的主要组成部分，而核苷酸池氧化修复蛋白NUDT1对肝内致病性CD103+ TRM的长期存活至关重要，这一发现为PBC提供了新型特异性治疗靶点。

马雄教授介绍，原发性胆汁性胆管炎是最常见的自身免疫性肝病，旧称“原发性胆汁性肝硬化”。我国PBC患者基数很大，40岁以上女性群体的的患病率约为千分之一，其中30%—40%的患者对熊去氧胆酸标准化治疗应答欠佳或者无法耐受该药物。并且，目前仍缺乏免疫靶向疗法。

抗线粒体抗体（AMA）阳性是PBC最典型的血清免疫学特征，AMA所识别的自身抗原主要为线粒体中的丙酮酸脱氢酶E2亚基(PDC-E2)，PDC-E2特异性CD8+ T细胞在PBC的胆管损伤中起关键作用。新近研究指出，多种自身免疫病可能由组织驻留记忆T(TRM)细胞参与驱动，TRM细胞是一个最近发现的新型记忆T细胞亚群, 长期驻留于特定组织中不参与再循环。正是基于它的这种特征，有学者提出它可能是导致自身免疫病进展和复发的一个重要因素。更加值得关注的是，多种疾病状态下CD103+ TRM细胞都具有独特的抗原反应性。

马雄教授团队研究发现PBC肝脏中CD103+ TRM细胞显著扩增并处于过度活化状态，它们是PDC-E2特异性自身反应性CD8+ T细胞的主要组成部分。在持续自身抗原刺激下，CD103+ TRM细胞仍维持活跃的氧化磷酸化(OXPHOS)代谢通量，它们通过核苷酸池氧化修复酶NUDT1来抵抗与之相关的氧化性DNA损伤；NUDT1相关的DNA损伤抗性通过PARP1-TGFβR轴促进了CD103+ TRM细胞的组织驻留表型与长期存活。因此，若靶向NUDT1抑制肝脏内CD103+ TRM细胞的数量和功能，可能有助于缓解PBC患者的免疫性胆管损伤。这种疗法高度选择性地抑制了自身抗原特异性CD8+ T细胞，既可以达到免疫抑制治疗目的，又可极大地减少对PBC患者的脱靶毒性等副作用，具有可观的临床转化价值。

该研究论文的第一作者是博士生黄冰源，并列第一作者为博士生吕珠婉、硕士生钱其炜，通讯作者为马雄教授、尤征瑞助理研究员和来自加利福尼亚大学戴维斯分校的M. Eric Gershwin教授。本研究得到了国家自然科学基金等多项课题的资助。仁济医院消化科马雄团队多年来在慢性肝病免疫学发病机制及相关转化研究方面成果丰硕，在自身免疫性肝病的临床和病理诊治领域处于国内领先、国际先进水平。