揭秘ROS1基因

一、ROS1基因背景

ROS1的酪氨酸激酶活性作为UR2禽肉瘤逆转录病毒v-ros的致癌成分于1982年首次被发现，ROS1基因位于人6号染色体长臂，全称c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1， receptor tyrosine kinase）。1987年，在U118MG胶质母细胞瘤细胞系中首次发现ROS1基因融合。随后，这种融合FIG-ROS，现在称为GOPC-ROS1，在胶质瘤形成中扮演的角色以及它激活的信号通路被迅速研究发现。

图1 ROS1基因，结构及信号通路

二、ROS1主要参与的信号通路

ROS1蛋白由胞内激酶区、跨膜区及胞外区三部分组成。其作为众多细胞表面受体中的重要一员，ROS1蛋白的胞外区与特定配体结合，通过跨膜区激活胞内激酶区，ROS1的激活导致了细胞内特定酪氨酸残基的自磷酸化，这些残基作为各种适配蛋白的对接位点。SH2结构域和其他典型接头蛋白的招募通过RAS-RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR和JAK-STAT3通路刺激信号传导，广泛调控细胞的生存、生长和增殖。

非受体酪氨酸磷酸酶，包括SHP1和SHP2，也与ROS1相互作用，是ROS1的底物。SHP2是一种多效性信号蛋白，在正常生理发育以及组织生理和肿瘤发生过程中可能是ROS1信号的重要换能器。相反，SHP1使ROS1去磷酸化，从而下调RTK对效应通路的激活。 

三、ROS1在癌症中扮演的角色

若ROS1基因发生致癌变异，会激活其下游通路的信号，造成细胞过度地生长及增殖，驱动肿瘤的发生。目前已发现的ROS1突变类型包括：蛋白过表达、剪接变体（在胎儿中发现，不能表达完整的ROS1蛋白，可能通过异常拼接诱导肿瘤发生）、突变或扩增（包括融合），其中融合是ROS1基因主要变异类型。

ROS1融合表现出不依赖配体的本构式催化活性。这些融合激活了典型的细胞存活和生长信号通路，包括前面提到的RAS-MEK-ERK, JAK-STAT3, PI3K-AKT-mTOR和SHP2级联。亚细胞定位发现5种融合基因其影响下游信号。内质网定位的ROS1融合(CD74-ROS1，SDC4-ROS1和SLC34A2-ROS1)具有更大的能力激活MAPK (ERK)信号通路，尽管这三种融合激活STAT3信号通路的能力和程度相似。到目前为止，在动物模型中，所有激活的ROS1融合均可诱导细胞在体内外发生肿瘤转化。例如，在Tp53阴性的转基因小鼠中表达CD74-ROS1、SDC4-ROS1或EZR-ROS1会在II型肺泡细胞中出现肺腺瘤细胞和腺癌细胞。

ROS1融合在非小细胞肺癌中是最常见的。在非小细胞肺癌中，ROS1融合主要发生在年轻(中位年龄50岁)从不吸烟(~80%)的肺腺癌中。有趣的是，ROS1融合的非小细胞肺癌与静脉血栓栓塞率相关高于没有ROS1融合的非小细胞肺癌患者或肿瘤中含有其他致癌驱动因子的患者。

图2 ROS1 融合类型和细胞内定位

四、ROS1融合的治疗药物

克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂。研究发现，ROS1和ALK这两个受体酪氨酸激酶（RTK）在激酶结构域中具有约70%的氨基酸序列同源性，并有相似的构象。因此，ROS1重排NSCLC患者进入I期PROFILE 1001试验中，克唑替尼的活性此前已经在ALK重排患者中进行了验证，在该试验中，克唑替尼表现出治疗ROS1阳性肿瘤的活性。

恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。非小细胞肺癌NCCN指南（2021.V5版）推荐：针对ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者，一线治疗首选推荐克唑替尼（Crizotinib）、恩曲替尼（Entrectinib），其他治疗方案推荐塞瑞替尼（Ceritinib），疾病进展后续治疗可选择劳拉替尼（Lorlatinib）、恩曲替尼。

除此之外，还有多款正在临床试验中的ROS1抑制剂，如布吉他滨（Brigatinib）、卡博替尼（Cabozantinib）和洛普替尼（Repotrectinib）等，已被证实在ROS1阳性NSCLC中具有临床疗效。

今年年初，一款针对ROS1抑制剂新药他雷替尼被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单！用于治疗既往未经 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗；既往接受 ROS1 TKI 治疗的 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌患者。他雷替尼（Taletrectinib）是新一代首款在中国获得突破性疗法的ROS 1 和 NTRK的高选择性、强效酪氨酸激酶抑制剂。

参考文献： Drilon A, Jenkins C, Iyer S, Schoenfeld A, Keddy C, Davare MA. ROS1-dependent cancers - biology, diagnostics and therapeutics. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):35-55. doi:10.1038/s41571-020-0408-9.