【醉仁心胸】经导管主动脉瓣置换术与外科主动脉瓣置换术对主动脉瓣狭窄患者全因死亡率的影响

2022-06-29 10:17 古麻今醉

经导管主动脉瓣置换术与外科主动脉瓣置换术对主动脉瓣狭窄患者全因死亡率的影响

李婷婷译邱郁薇吴镜湘校

上海交通大学附属胸科医院麻醉科

随着人口老龄化的发展，主动脉瓣狭窄已成为继冠心病、高血压后最常见的心脏疾病之一。经导管主动脉瓣植入术（TAVI）的出现为原本失去外科手术机会或外科手术风险较高的老年患者提供了一种有效的、创伤更小、恢复更快的治疗选择。TAVI作为外科主动脉瓣置换术的一种微创替代方法，是高风险心脏手术患者的首选治疗方法。但是目前TAVI在中低风险患者中的作用尚不明确。2022年5月发表于JAMA上的一项多中心前瞻性随机对照研究，证实了在70岁或70岁以上有严重临床症状的主动脉瓣狭窄患者和手术风险增加的患者，TAVI在1年内的全因死亡率方面不劣于手术。这项研究也为TAVI在患者人群选择方面提供了相关的证据以指导临床实践。

摘要

试验重要性：TAVI是外科主动脉瓣置换术的一种微创替代方法，是高风险手术患者的首选治疗方法。但是目前TAVI在中低风险患者中的作用尚不清楚。

试验目的：确定低风险手术的患者行TAVI术是否优于外科手术。

试验设计、方法和受试者：在这项随机临床试验中，共有34个英国城市医疗单位参与。2014年4月至2018年4月期间，年龄在70岁或70岁以上、症状性主动脉瓣狭窄患者、因年龄或合并症而适当增加手术风险的患者共913名被纳入研究，并随访至2019年4月。

干预措施：患者随机接受其中任何一种干预措施：1）TAVI手术：TAVI手术需使用带有CE标志的瓣膜（瓣膜符合整个欧洲销售的所有法律和安全要求）且手术方式可选择任何血管入路（TAVI；n=458）；2）外科主动脉瓣置换术（手术；n=455）。

试验主要结果和测量方法：主要结果是1年内的全因死亡率。假设TAVI不劣于外科手术，组间死亡率绝对差异的单侧97.5% CI上限的非劣效界值为5%。次要结果共有36项（本文报告30项），包括住院时间、主要出血事件、血管并发症、需要植入起搏器的传导阻滞和主动脉瓣反流等。

试验结果：913名随机患者中，中位年龄为81岁（IQR，78~84岁）；424例（46%）为女性；胸科医师协会（STS）风险评分中位数2.6%（IQR，2.0%~3.4%）；912例（99.9%）完成了随访并被纳入了非劣效性分析。1年内，TAVI组有21例死亡（4.6%），手术组有30例死亡（6.6%）（调整后的绝对死亡风险差，-2.0%[单侧97.5%CI，-∞至1.2%]）。在本文报告的30个次要结果中，24个在1年内无显著差异。TAVI与术后住院时间显著缩短相关（TAVI组平均3天[IQR，2~5天]，外科手术组平均8天[IQR，6~13天]）。与手术组相比，TAVI组1年内的主要出血事件显著减少（TAVI组和手术组分别为7.2%和20.2%；调整后的HR，0.33 [95% CI，0.24~0.45]），但血管并发症显著增加（TAVI组和手术组分别为10.3%和2.4%；调整后的HR，4.42 [95% CI，2.54~7.71]）。需要植入起搏器的传导阻滞TAVI组和手术组分别为14.2%和7.3%；调整后的HR，2.05 [95% CI，1.43~2.94]；轻度或中度主动脉瓣反流（轻度：TAVI组和手术组分别为38.3%比11.7%，中度分别为2.3%比0.6%）；复合轻度、中度或重度[无严重不良事件]主动脉瓣反流与无反流的比值，TAVI组和手术组调整后的优势比为4.89 [95% CI，3.08~7.75]）。

结论和意义：70岁或70岁以上严重的症状性主动脉瓣狭窄患者和手术风险轻度增加的患者，TAVI在1年内的全因死亡率方面不劣于手术。

背景

相较于外科主动脉瓣置换术，对于严重的症状性主动脉瓣狭窄需要干预治疗的患者，经导管主动脉瓣置换术（TAVI）是一种微创的替代治疗方法。2002年，TAVI首次在临床上应用；对于不适合常规手术或高风险手术的患者，随机临床试验证据表明TAVI可以作为首选治疗方法。早期试验使用的是第一代TAVI器械与较高的手术并发症率相关。随着技术的发展、程序的完善和操作者经验的增加，TAVI手术患者的预后得到了很大的改善；在较低手术风险的患者中TAVI得到了越来越多的关注。

在临床症状严重的主动脉瓣狭窄患者，以及因年龄和/或合并症增加手术风险的患者中，为了比较其TAVI与外科主动脉瓣置换术的效果，英国研究设计者进行了本项英国经导管主动脉瓣置换术（UK TAVI）试验。

方法

试验设计与监督

这是一项由研究者发起的、实用性、多中心的随机临床试验，涉及英国所有国家卫生服务机构。该试验由研究人员设计，并由独立的试验指导委员会和数据监测委员会监督。TAVI瓣膜和外科瓣膜通过标准的国家卫生服务机构进行采购。该试验方案得到了London Stanmore研究伦理委员会的批准，所有参与者均给予书面知情同意。

受试者

入选标准包括：年龄为70岁及以上，严重的症状性主动脉瓣狭窄，且由于合并症或年龄增加导致的手术风险轻度增加的患者。80岁及以上患者仅凭年龄即可满足入选标准。所有患者的入选标准由每个分中心的多学科小组进行确定。计算胸外科医师协会评分和欧洲心脏手术风险评估系统（Euro SCORE）Ⅱ评分。需要进行冠状动脉血运重建的患者也纳入本研究，除外必须经冠状动脉搭桥外科手术治疗的患者。所有入选及排除标准均详细列于补充材料2中。

受试者按1:1的比例随机分配接受TAVI（TAVI组）或外科主动脉瓣置换术（手术组）。使用阿伯丁大学卫生保健随机试验中心开发和托管的基于网络的电子系统进行随机分组。采用最小随机化法，并对随机化地点、年龄组（70~79岁vs ≥80岁）以及合并的冠状动脉疾病是否需要血运重建进行分层。

干预措施

随机分配到TAVI的受试者使用带有CE标志的瓣膜进行治疗（表明瓣膜符合整个欧洲经济区销售的所有法律和安全要求）。TAVI手术（TAVI组）的所有相关技术，包括局部或全身麻醉的选择、血管入路以及是否需要进行同时行冠状血管血运重建，均由当地临床团队决定。对于随机接受外科主动脉瓣置换术（手术组）的受试者，除外免缝合瓣膜允许使用任何在售瓣膜，手术过程和围手术期管理的所有方面均由当地临床团队确定。抗凝剂和抗血栓治疗的使用和选择由主管医师决定。

收集患者基线水平及术后6周、随机后1年的临床测量数据。术后3个月、随机后6个月，对受试者进行间断电话随访。使用Fried衰弱评估量表、加拿大健康与衰老课题研究所设计的衰弱指数测定患者基线水平的衰弱指数。

研究终点

主要结果为1年全因死亡率（随机分组后1年内死于任何原因）。次要结果包括心血管死亡；卒中；再干预措施；死亡或卒中的综合风险；死亡或致残卒中的综合风险；死亡、致残卒中或再干预的综合风险；血管并发症；重大出血事件；需要永久起搏的传导阻滞；心肌梗死；肾脏替代治疗；感染性心内膜炎。本文仅报告了30天和1年的结果，长期随访正在进行中。在90天时，使用改良的Rankin量表评估卒中后的残疾。终点事件由终点事件判定委员会（CEC）裁定，所提供的数据基于其裁定结果。

采用加拿大心血管学会（CCS）心绞痛分级、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级、诺丁汉日常活动量表（NEADL）、和6分钟步行试验（6-MWT）评估症状和功能。采用简易精神状态量表（MMSE）评估认知功能。使用EQ-5D-5L量表和明尼苏达心力衰竭量表（MLHFQ）评估生活质量。参与者在基线、6周和1年时接受了超声心动图检查。图像由独立的核心实验室进行分析。没有告知评估人员患者的检查节点或治疗方法，但人工瓣膜的存在通常是显而易见的，并且瓣膜类型通常是可以识别的。

样本量分析

初始样本量为808名患者，基于术后1年死亡率15%的假设（基于英国国家成人心脏外科数据库中2004-2008年的特定年龄数据），非劣效性界值为7.5%，评估TAVI是否不劣于手术。然而，汇总数据的中期分析显示，1年死亡率低于预期。根据试验指导委员会的建议，样本量有所增加。调整后的样本量基于术后1年死亡率为7.5%的假设，非劣效性界值为5%。预计要达到80%的检验效能来检测到治疗差异单侧97.5%CI上限不会高于非劣效检验的界值，同时允许2%的退出率，则至少需要890名受试者。

统计分析

主要研究指标的分析采用意向性分析。分析的数据集包含了所有随机化的受试者，然而由于研究过程中脱落导致1年时生存状态未知的患者排除在外。对于主要研究终点，使用 logistic回归（Delta法）计算绝对风险差异。校正logistic回归模型中影响随机化的因素和其他变量。如果TAVI组和手术组调整后的绝对差异的单侧97.5% CI小于5%，则认为TAVI组不劣于手术组。

研究结论的力度需通过符合方案分析进行验证。符合方案分析需考虑患者原计划随机纳入TAVI或手术组，但随机化后1年内发生手术取消或手术方式改变。对于随机化后到TAVI组1年内患者生存状态不明，或随机化到手术组1年内怀疑死亡的患者进行敏感性分析。

采用Cox比例风险回归模型分析干预后30天和随机化后1年的临床相关事件，并校正混杂因素。如果可行，患者生存时间观察过程中的截尾设定在患者研究脱落或发生死亡的时间。绘制Kaplan-Meier曲线用于时间—事件分析。

计算风险差的95% 置信区间。所有可获得的数据进行描述性统计。主要研究指标的探索性亚组分析使用logistic回归模型，并纳入相关的协变量。使用Stata version 15.1（StataCorp）进行统计分析。

由于次要研究指标并非时间—事件相关指标，因此汇总分析时使用均数（标准差）或中位数（四分位间距）。治疗效应采用多水平混合效应模型进行分析，包括重复测量的方差分析和巢式分析。校正可能的混杂变量和基线值。分类变量采用多水平的logistic回归模型。事后敏感性分析用于校正缺失数据或由于死亡导致的研究脱落。次要研究指标采用双侧检验，显著性差异设定在0.05。在多重比较中由于I类错误风险增加，因此这些相关次要研究指标的结果应参照探索性指标进行解读。

结果

受试者

2014年4月9日至2018年4月30日期间，913名受试者被随机分配接受TAVI（n=458）或外科手术（n=455）（图1）。在TAVI组，450名受试者接受了TAVI，5名受试者转成外科手术，3名未接受治疗。在外科手术组，419名受试者接受了手术，17名受试者转成TAVI，19名受试者未接受治疗。

图1. UK TAVI试验中患者的选择、分配和流程

两组之间的基线特征具有可比性（表1）。中位年龄为81岁（IQR，78-84岁），46.4%的参与者为女性。胸外科医师学会死亡风险评分中位数为2.6%（IQR，2.0%~3.4%）。被分配至外科手术组的患者中，其中有19.8%的患者合并冠状动脉疾病且需要冠状血运重建（经多学科小组讨论决定）。

表1. 参与者基线特征

干预措施

TAVI组从随机化到接受治疗的中位时间为40天（IQR，22~69天），手术组为37天（IQR，21~63天）。在TAVI组，450名受试者（98.4%）中有443人采用原随机方式进行治疗，5名患者使用了1个以上的瓣膜。在这450名参与者中，313人（69.6%）使用了清醒镇静或局部（或区域）麻醉，137人（30.4%）使用了全身麻醉。平均手术时间为82分钟（IQR，63-113分钟）。450名受试者中有33名（7.3%）在二期手术或住院期间同时进行冠状动脉血运重建。在外科手术组，419名受试者中的416名（99.3%）随机接受了瓣膜置换。在这419名患者中，375人（89.5%）采用胸骨正中切开手术方式，44人（10.5%）进行了微创手术。中位手术时间为182分钟（IQR，150-230分钟），中位体外循环时间为85分钟（IQR，66-106分钟），中位主动脉阻断时间为63分钟（IQR，50-80分钟）。419名患者中有90名（21.5%）同时进行了冠状动脉血运重建。

TAVI后，患者在重症监护病房的平均住院天数为0天（IQR，0-0天），在加强监护病房的平均住院天数为0天（IQR，0~1天）。外科手术后，在重症监护病房的平均住院时间为1天（IQR，1~3天），在加强监护病房的平均住院时间为1天（IQR，0~3天）。TAVI组患者出院后回家的比例为94.2%，手术组患者出院后回家的比例为82.6%。

主要结果

对于主要结果，仅1名患者退出所有随访数据不可用，其余病例均纳入统计分析。1年后，TAVI组有21名患者死亡（4.6%），而手术组有30人死亡（6.6%）（调整后的绝对死亡率差异，-2.0%[单侧97.5% CI，-∞至1.2%]）（表2）。单侧97.5% CI的上限（1.2%）小于预先规定的非劣效性界值（5%），与TAVI组1年内全因死亡的非劣效性检验一致（非劣效性P<0.001）。缺失数据的敏感性分析及符合方案人群的非劣效性检验研究结果与其一致（表2）。全因死亡率的调整后的风险比（adjusted hazard ratio）（HR为0.69（95%CI，0.38~1.26；表3）。对主要结局指标绘制的Kaplan-Meier曲线见图2。

表2. 随机后1年内全因死亡的非劣性分析（主要研究指标）

表3主要指标结果及次要指标结果

图2. 随机化后1年的Kaplan-Meier生存曲线. 所有的患者均随访至观察事件发生、试验脱落或随机化后1年。图A-D显示随机化后1年的相应指标的危险比。Cox比例风险模型计算P值。死亡原因（心血管源性或非心血管源性）及中风由终点事件委员会参考相应标准进行评定。

次要结果

TAVI组住院时间的中位数为3天（IQR，2-5天），外科手术组为8天（IQR，6-13天）。事件相关的次要临床结果见表3。①与手术组（19.5%）相比，TAVI组（5.5%）在术后30天的主要出血事件显著减少（调整后的HR，0.27[95%CI，0.19-0.37]；P<0.001），随机分组后1年内的主要出血事件发生率分别为7.2%和20.2%（调整后的HR，0.33[95%CI，0.24-0.45]；P<0.001）。②然而，与手术组（2.3%）相比，TAVI组在术后30天的血管并发症发生率（10.1%）显著高于手术组（调整后的HR，4.43[95% CI，2.53~7.78]；P<0.001），随机分组后1年的血管并发症发生率分别为10.3%和2.4%（调整后的HR，4.42[95%CI，2.54~7.71]；P<0.001）。③手术后30天因传导阻滞需要植入永久起搏器的发生率，TAVI组为11.0%，手术组为6.7%（调整后的HR，1.72[95%CI，1.13~2.61]；P=0.01），随机分组后1年的发病率分别为14.2%和7.3%（调整后的HR，2.05[95%CI，1.43~2.94]；P<0.001）。④手术后30天卒中发生率无显著差异，TAVI组为2.4%，手术组为2.3%（调整后的HR为1.05[95%CI，0.35~3.17]；P=0.94），随机分组后1年内卒中发生率无显著差异（分别为5.2%和2.6%；校正HR为1.98[95%CI，0.95~4.11]；P=0.07）。⑤在手术后30天或随机分组后1年内，心血管死亡率、全因死亡、非致命性卒中死亡的，或其他临床结果没有显著差异。⑥超声心动图检查结果，平均主动脉瓣有效瓣口面积分别为1.53 cm2和1.51cm2，（调整后差值0.04cm2，[95%CI，-0.02~0.09cm2；P=0.22]），这些血流动力学改善是持续的，在1年内两组之间没有显著差异。⑦ 6周时，TAVI组轻度主动脉瓣反流的发生率（43.7%）明显高于手术组（12.3%），中度主动脉瓣反流的发生率分别为2.4%和0.9%，复合轻度、中度或重度主动脉瓣反流与无反流的比值调整后的优势比为5.37[95%CI，3.86至7.46]；P<0.001）。没有严重主动脉瓣反流的报道。1年时，TAVI组轻度主动脉瓣反流（38.3%）明显高于手术组（11.7%），中度主动脉瓣反流（分别为2.3%和0.6%）。⑧在6周和1年时，两组的心绞痛患病率都有所下降，组间差异无统计学意义。⑨在6周时，TAVI组的NYHA分级、明尼苏达州心力衰竭量表（MLHFQ）得分和6分钟步行距离有显著改善；然而，在1年时，两组之间没有显著差异。⑩TAVI后6周的日常生活独立性显著提高，但1年后无显著差异。在手术组，2周后生活质量下降。6周后，生活质量有所改善，但TAVI组的EQ-VAS评分显著高于手术组，并且在1年后保持不变。认知功能没有显著差异。

不良事件

TAVI组共有483起严重不良事件，手术组共有545起。TAVI组至少有1例严重不良事件的患者人数为252例（55%），手术组为255例（56%）。

讨论

本研究显示，在年龄为70岁及以上的严重症状性主动脉瓣狭窄和手术危险轻度增加的患者，在随机化后1年的全因死亡率方面，TAVI手术不劣于外科主动脉瓣膜置换术。本研究结果与既往中风险人群的临床试验结果或近期一项荟萃分析的低风险患者的结果一致。

与以往的试验相比，这项试验是实用性的、政府资助的、不限制使用任何瓣膜类型和入路的TAVI策略与传统手术策略进行的比较。纳入标准基于治疗方案的临床平衡法则，不受预测风险评分的约束。纳入试验的患者反映了各特定医疗中心的风险评估状况，还包括了风险评分无法反映的因素如衰弱。这种方法还允许临床医生衡量TAVI作为手术替代方案的风险的考量随时间演变；随着试验入组工作的进展，当地和全球的手术经验不断增加。本研究纳入了英国每个进行TAVI的中心且排除标准很少，这就使得该研究结果在英国常规临床实践的普遍有效性增加。

该试验于2009年构思时，预计将招募具有中等或高手术风险的患者。然而，到2014年开始登记时，临床实践已经有所发展。本研究试验人群的胸外科协会评分中位数为2.6%，因此试验人群通常被归类为低风险人群。此试验结果表明手术组30天死亡率为0.9%，与PARTNER 3试验中手术组的1.1%和Evolut试验（Evolut试验评价手术置换和经导管主动脉瓣置入在低风险患者的应用的优劣性）中手术组的1.3%相似。然而，本研究中的1年手术死亡率（6.6%）高于PARTNER 3试验（2.5%）和Evolut试验（3.0%），这很可能是由于本研究纳入的患者的年龄较大、合并症增多和体质较弱情况增加。在评估这些因素相互作用的亚组分析中，在有/无冠状动脉血运重建需求的患者中，两组治疗效果的差异是一致的。

两组之间主动脉瓣面积和跨瓣梯度的改善相似，但TAVI后轻度和中度主动脉瓣反流更为普遍。主动脉瓣反流主要是轻度的，这可能部分反映了早期TAVI瓣膜在初始招募阶段的使用以及纳入了二叶瓣畸形的患者。轻度主动脉瓣反流的预后意义尚不确定，需要长期随访以确定其临床效果。有人担心，与手术组相比TAVI术后亚临床型瓣叶血栓形成的发生率增加。本研究并未对这一指标进行研究，也没有规定具体的抗血栓或抗凝方案来预防亚临床型瓣叶血栓形成。然而，两组患者在术后1年，瓣膜面积和跨瓣梯度的早期改善均得以维持。TAVI组在随机化后1年卒中的时间曲线出现了一些晚期差异，但事件数量较小，差异无统计学意义。

试验局限性：由于缺乏特定地点的筛查数据，很难确定试验人群在主动脉瓣置换术总转诊人数中所占的比例，以及每个地点的多学科小组审查的群体是如何选择的。本报告中提供的数据仅涉及1年的结果，需要进一步随访以监测临床结果和长期再干预的必要性。TAVI瓣膜的耐用持久性存在一些不确定性。来自英国TAVI登记中心发现，经过5.8年的中位随访期，中度结构性瓣膜退化的发生率为8.7%，重度结构性瓣膜退化的发生率为0.4%；然而，这些数据主要与TAVI早期器械有关且可靠性受到高死亡率和生存偏差的限制。

参考文献：Effect of Transcatheter Aortic Valve Implantation vs Surgical Aortic Valve Replacement on All-Cause Mortality in Patients With Aortic Stenosis: A Randomized Clinical Trial.UK TAVI Trial Investigators .

JAMA. 2022 May 17;327(19):1875-1887. doi: 10.1001/jama.2022.5776.

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