EASL 2022·灼见丨王炳元教授解读--酒精性肝病篇

酒精性肝病(ALD)是全球最主要的肝病负担之一，据WHO公布数据，超过40%的肝病相关死亡与饮酒有关。然而，尽管疾病负担沉重，但大多数ALD患者常在失代偿期才被诊断发现，而且一大部分初诊为肝硬化的ALD患者没有获得干预处理。所以，ALD的早期发现与诊断，一直是临床研究热点。

当地时间2022年6月22日-26日，欧洲肝脏研究学会年会(EASL 2022)在英国伦敦召开，多项关于ALD的研究陆续公布。肝胆相照平台特邀中国医科大学附属第一医院王炳元教授对部分研究进行分享与解读，供临床医生学习。

感染在早期ALD患者中很常见，并增加死亡风险。

研究背景与目的
感染在酒精性肝硬化患者中较为常见，会恶化预后。这项来自丹麦的研究旨在明确早期ALD患者感染的发生率、与感染相关的风险因素，以及感染对肝脏相关事件和全因死亡率的影响。
研究方法
这是一项对有过量饮酒史患者进行的前瞻性队列研究，排除了肝功能失代偿或竞争性肝病病因的患者。在基线时，进行肝脏活检和临床研究。在随访期间，研究者回顾了患者的电子医疗保健记录，包括感染、肝脏相关事件、全因死亡率和饮酒情况。
研究结果
研究纳入462例患者，平均年龄57±10岁，男性76%，纤维化分期F0-1/F2/F3-4=259/107/96。在54个月的中位随访期间(IQR 35-76)，133名患者(29%)共发生307次感染，中位各发生2次感染(范围1-3)。76%的感染是发生在住院治疗期间,最常见的是肺炎(103/307，34%)和尿路感染(56/307，18%)。在大约一半的感染分析中，最常见的感染细菌是大肠杆菌。通过瞬时弹性成像测量的肝硬度是比纤维化分期更强的感染预测因子。在多变量回归分析中，随访期间过度饮酒和瞬时弹性成像是感染的独立预测因子(危险比[HR]2.08；95% CI 1.33–3.27，HR 1.87；1.54–2.28)。87名患者(19%)在随访期间发生肝脏相关事件，其中60名患者共发生147次感染。发生感染的患者，死亡风险显著增加(HR 3.36，95% CI 2.12–5.33，p<0.001)，但未发生肝脏相关事件(HR 1.35，95% CI 0.84–2.15，p=0.22)。此外，感染增加的死亡风险与基线纤维化阶段和肝脏硬度无关。
研究结论
在早期酒精性肝病患者中，感染较为常见，会恶化预后。感染风险随着肝病严重程度和持续有害地饮酒而增加。
专家简评
乙醇及其代谢产物(主要是乙醛)不仅能够引起小肠细菌过度生长，导致肠道“生态不良”，引导系统免疫反应朝着促炎方向发展，并增强针对细菌、病毒和真菌的先天和适应性免疫反应，还可以直接破坏肠黏膜屏障，肠道通透性增加可能使内毒素或细菌等肠道微生物进入体循环，从而增加全身败血症的风险，还可以影响抗原呈递功能，降低宿主防御功能，使机体对感染的易感性增加。1g乙醇能够产生7个大卡的热量，大量酒精除了“挤占”患者整体营养物质的热量外，本身还不能有效供能，导致患者“能量耗竭”，协同增加感染和败血症的高发病率。维生素D的缺乏，不仅不能维持肠黏膜屏障的紧密连接、缝隙连接和粘附连接完整性，也不能预防和减少先天免疫系统过度激活引起的细胞因子风暴。另外，质子泵抑制剂广泛使用增加了艰难梭菌感染和自发性细菌性腹膜炎的易感性，糖皮质激素的使用与治疗患者感染事件的风险增加有关。
因此，即使在ALD早期，患者也会经常出现慢性腹泻和低热反应。自发性细菌性腹膜炎和尿路感染是ALD患者最常见的感染，其次是肺炎、皮肤感染和菌血症。及早发现和处理ALD患者的感染，是预防ALD患者疾病进展和加重的最有效手段。该研究对临床具有很好的指导意义。

改进NIAAA诊断酒精性肝炎的标准

研究背景与目的
美国国立酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA) 的诊断标准常用于选择临床研究的受试者以及在临床实践中诊断酒精性肝炎(AH)。本研究的目的是评估NIAAA临床标准对AH的敏感性和特异性，提高诊断准确性。
研究方法
这项西班牙研究前瞻性纳入268例连续接受肝活检的ALD患者：推导队列210例，验证队列58例。由Clínic医院和梅奥诊所的临床研究人员和病理学家独立审查了AH的NIAAA标准和组织学诊断。以肝脏活检作为金标准，明确NIAAA临床标准的特异性、敏感性和准确性。为提高NIAAA标准的诊断准确性，研究还对定量变量阈值进行了优化，并与分类变量进行组合检验。此外，研究还评估了与1年无移植生存相关的因素。
研究结果
在研究队列中，NIAAA标准的敏感性为63%(95% CI，52-73)，特异性为78%(95% CI，69-84)，准确性为72%(95% CI，65-78)。组织学证实的AH患者中有很大一部分(37%)不符合NIAAA标准。与无组织学AH的受试者相比，组织学证实的AH患者，其MELD评分值更高，肝硬化失代偿频率更高，C反应蛋白(CRP)水平的炎症程度更重，1年生存率更低(63% vs 91%，p=0.000)。
研究者通过简化当前的NIAAA标准，并添加新的参数，生成了改良版本的NIAAA标准，即NIAAA-CRP标准：胆红素≥2.5 mg/dl(而非≥3 mg/dl)；AST≥50 UI/L且AST>ALT(代替AST≥50 UI/L，AST/ALT比值≥1.5 mg/dl且AST<400 UI/L)；在入组前主动饮酒或戒酒少于120天(而非60天)；不考虑混杂因素的存在，并加入C反应蛋白≥1 mg/dl。这些改良标准在所有检测的组合中均显示出良好的敏感性、特异性和准确性(分别为70%、83%、78%)。研究队列中与生存相关的因素是组织学AH、失代偿性肝硬化、MELD评分和NIAAAs-CRP标准，而非NIAAA原始标准。
在验证队列中也观察到类似的结果，NIAAA原始标准对AH的临床诊断灵敏度为52%，特异性为82%，准确率为69%，而NIAAAs-CRP对AH的临床诊断灵敏度为56%，特异性为91%，准确率为76%。
研究结论
NIAAA标准的改良版NIAAA-CRP标准具有更高的敏感性、特异性和准确性，可提高对ALD患者AH的无创诊断率，并增加了NIAAA标准的预后价值。
专家简评
美国国家酒精中毒和酒精滥用研究所(NIAAA)共识委员会定义的酒精性肝炎(AH)是一种以大量饮酒为背景，血清AST升高而迅速出现黄疸的炎症反应综合征。在组织学上可以观察到严重的炎症反应，在生化上也可以观察到血液中炎症介质水平的增加。尽管肝活检在诊断AH方面具有优势，但其广泛的临床应用受到侵袭性、成本以及观察者间和取样错误引起的不准确度的限制。C反应蛋白(CRP)是一种非特异的炎症标志物，可早于WBC而上升，恢复正常也很快，故具有极高的敏感性。没有组织学诊断的情况下，CRP不失为一个反映炎症反应的良好指标。
该研究将CRP添加到AH的诊断中是一个非常良好的选择，正如该研究结论所述，具有更高的敏感性、特异性和准确性，可提高对ALD患者AH的无创诊断率，并增加了NIAAA标准的预后价值，值得国内同行借鉴和验证。肝细胞来源的生物标志物浓度可预测Child-Pugh A级酒精性肝硬化患者2年内的肝脏相关事件。

研究背景和目的
角蛋白-18(K18)和肝细胞来源的大细胞外囊泡(lEVs)浓度反映肝病患者的疾病活动，但预测酒精性肝硬化患者肝脏相关事件的能力尚不清楚。这项来自法国的研究结合入组者的饮酒状态，评估了肝细胞来源的生物标志物(单独或联合MELD和FibroTest)用于预测Child-Pugh A级酒精性肝硬化患者的肝脏相关事件的有效性。
研究方法
研究测量了来自前瞻性多中心CIRRAL队列研究的500例Child-Pugh A级酒精性肝硬化患者的K18和肝细胞lEVs浓度。主要终点为2年时的肝脏相关事件。由于肝病病程在很大程度上受饮酒的影响，因此根据招募时的饮酒量(即≥7杯/周)对患者进行分组。使用非参数累积发病率函数估计肝脏相关事件的累积发病率，将肝细胞癌和肝脏相关死亡作为竞争性事件；在没有饮酒的患者中，再次饮酒被视为额外的竞争性事件。
研究结果
K18和肝细胞lEVs浓度随着酒精摄入的增加而增加。
在未主动饮酒的患者(n=419)中，K18浓度可预测其2年的肝相关事件，与FibroTest和MELD无关(图C)。K18>285 U/L和FibroTest>0.74的患者在2年时发生肝脏相关事件的累积发生率为24%，相比之下，这两种标志物的其他组合的患者，肝脏相关事件的累积发生率为5%-14%(图E，G)。将K18>285 U/L与MELD≥10联合使用时也获得了类似的结果。
在饮酒量大的患者中(n=81)，肝细胞lEVs浓度可预测其2年时的肝相关事件，与FibroTest和MELD无关(图D)。肝细胞lEVs浓度>50 U/L联合FibroTest>0.74的患者，2年时的肝脏相关事件累积发生率为62%。相比之下，具有这两种标志物的其他组合的累积发生率为8%-13%(图F，H)。将肝细胞lEVs浓度>50 U/L与MELD>10相结合时，辨别能力较低。

研究结论
在Child-Pugh A级酒精性肝硬化患者中，将肝细胞来源的生物标志物与FibroTest或MELD评分相结合可识别出肝脏相关事件的高危患者。
专家简评
酒精性肝炎(AH)是ALD最严重的疾病形式，目前还没有能够早期诊断AH的生物标志物，也没有能够预测AH更严重表现风险的筛查试验。识别这组患者尤其重要，因为对于严重AH没有有效的治疗方法，却可以努力避免。

Maddrey判别函数、终末期肝病模型(MELD)基于肝肾功能的非特异性生化评估，严重依赖血清总胆红素、凝血酶原时间和肌酐。虽然AST/ALT比值在提示酒精是肝损伤的一个原因方面有一定的用处，但在临床实践中经常不使用。因此，非常需要一个能够准确识别AH的生物标记物。
该研究显示出生物标志物K18和IEVs与FibroTest或MELD评分相结合可识别出肝脏相关事件的高危患者。K18是成人肝细胞中唯一发现的角蛋白，它随着细胞死亡而释放，又可以区分坏死和凋亡，K18将使84%的AH病例无需活检，可以减少87%的皮质类固醇暴露。细胞外囊泡(EVs)作为AH中的生物标志物也是很有希望的，因为病理条件下EVs生成的动态变化以及在生物样品(如血液、尿液、胆汁和其他生物液体)中测量和分析EVs的可获得性，使EVs成为疾病生物标记物的良好候选，不过尚缺乏标准化样品处理和分析系统，应用于临床仍需时日。
专家简介

王炳元教授

中国医科大学附属第一医院

中国医师协会脂肪肝专家委员会副主任委员

中国老年医学学会消化分会常委

中华消化学会老年协作组副组长

中华消化学会肝胆协作组委员

中华肝病学会遗传代谢性肝病协作组委员