甲状旁腺癌和甲状腺癌同时患上？这是罕见+罕见的组合

甲状旁腺癌是一种罕见内分泌恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤的0.005%。 甲状腺内甲状旁腺（Intrathyroidal Parathyroids, IP）发生率为0.2%，而IP癌则更为罕见，目前全世界仅报道16例。

同时存在甲状腺癌和IP癌时，由于两种肿瘤的相互影响和综合考虑，诊断、治疗和随访的难度进一步增加。一嘉医课（J-Academy）肿瘤专栏和大家分享一例罕见的甲状腺内同时性甲状腺癌合并IP癌病例[1]，病例对疾病的诊断和治疗流程可提供参考。

病例详情

63岁高加索男性患者，因多结节性甲状腺肿入院。无甲状腺疾病家族史，既往无颈部放射史。患者甲状腺右侧肿大更为显著，同时伴有气管移位和压迫症状。无尿路结石，肌无力，骨关节痛，消化不良，便秘或抑郁等症状。

常规术前检查显示轻度高钙血症（13.3 mg/dL）（正常范围：8.6~10.2），低磷血症（2.2 mg/dL）（正常范围：2.7~4.5）。血浆甲状旁腺素（Parathyroid Hormone, PTH）增加至159 pg/mL（正常范围：4.6~58.1），尿钙896 mg/24 h（正常范围：100~400），尿磷1000 mg/24 h（正常范围：400~1300）。未发现肾脏疾病，故诊断甲状旁腺功能亢进症。

颈部超声检查确定多结节性甲状腺肿，未发现其他甲状腺肿块，在甲状腺左侧后基底处发现一个14 mm直径结节伴血管内点状信号。使用锝99甲状旁腺放射性核素减影法显示甲状腺左侧基底处强信号，和超声结节吻合（图1）。其他部位未发现异常信号。

图1. 锝99闪烁扫描显示甲状腺左下极晚期超摄取，纵隔无摄取。

怀疑IP腺瘤诊断。未行针吸活检以免造成严重纤维化加重组织学诊断困难。仅对甲状腺右叶主要结节行细针穿刺（Fine-Needle Cytology, FNC），根据贝塞斯达诊断系统为Thy 2。

患者术前1小时接受静脉内注射12.3 mCi Tc99m-甲氧基异丁基异腈，术中使用伽马探针放射技术指导全甲状腺切除，并在术中评估PTH水平。

使用化学发光免疫分析在术中评估PTH水平，此方法可以确定血浆生物完整PTH水平。甲状腺切除术前，基础血浆PTH水平是164 pg/mL，术后20分钟，水平降低至38 pg/mL，30分钟后降低至19 pg/mL。

术后使用伽马探针发现甲状腺后左叶高放射性水平，此处存在一枚黄褐色结节（图2）。

图2. 甲状腺左叶被膜下发现一枚红黄色结节

患者术后第3天出院，此时血浆PTH，钙和磷水平恢复正常。

组织病理学检查提示甲状腺左叶经典乳头状癌，直径0.8 cm（图3a），甲状腺右叶直径0.6 cm乳头状癌滤泡变异（图3b），1.2×1.0 cm的甲状旁腺主细胞癌位于甲状腺左基底叶后侧（图3c，3d，图4）。

图3. 组织病理学。（a）乳头状癌；（b）乳头状癌滤泡变异；（c-d）甲状旁腺癌。

图4. 主细胞巢（黄星）伴甲状腺滤泡（蓝星）。

术后行碘131消融治疗，剂量为50 mCi。

之后行密切随访。第1年每6个月行超声检查，之后每年一次。每3个月随访TSH，FT3，FT4，甲状腺球蛋白（thyroglobulin, Tg），Tg抗体，PTH，钙和磷水平。

碘131治疗前，患者Tg为6 ng/mL，治疗后7年随访始终＜0.2 ng/mL，血浆钙、磷和PTH均在正常水平，颈部超声无阳性发现。

流行病学和病因 甲状旁腺癌是一种罕见内分泌恶性肿瘤，不足1%的甲状旁腺功能亢进症是由甲状旁腺癌引起[2]。甲状腺内出现甲状旁腺组织的发生率为0.2%[3]，IP癌也可以造成原发性甲状旁腺功能亢进症。目前仅报道11例同时性甲状腺外甲状旁腺癌和甲状腺非髓样癌。这是第一例同时存在甲状腺非髓样癌和IP癌的病例。 甲状旁腺癌通常为散发性，或和其他疾病相关，如多发性内分泌肿瘤（Multiple Endocrine Neoplasia, MEN）1型或2型），家族型甲状旁腺功能亢进症（Familial Hyperparathyroidism, FIHP），甲旁亢-颌肿瘤综合征（Hyperparathyroidism Jaw Tumor, HPTJT）等。

部分基因和甲状旁腺癌的发生有关。例如CDC73基因的体细胞突变和颌肿瘤综合征相关，可能是甲状旁腺功能亢进症的原因，可见于70%的甲状旁腺癌患者。1/3病例中突变形式为胚系突变[4]。

诊断

约90%的甲状旁腺癌为高功能性，约7%~10%为无功能性。无功能性肿瘤中，患者常因占位效应触及肿瘤或淋巴结而入院（15%~30%），1/3病例已经具有肺、肝、骨转移。高功能性常表现为肾结石，肌无力，抑郁，骨关节痛。7%~12%病例发生甲状旁腺危象，通常血浆PTH＞16 ng/dl，伴心律失常和意识改变乃至昏迷[5]。

目前，临床，生化和影像学检查不足以鉴别甲状旁腺良性和恶性疾病。以下情况应怀疑恶性：

（a）急性症状快速起病；

（b）血清钙＞14 mg/dL，在65%~75%病例中均为甲状旁腺癌；

（d）血清PTH较正常升高10倍以上（阳性预测值81%）；

（d）影像学检查发现转移[6]。

怀疑甲状旁腺癌诊断时，FNC细胞学诊断并非总存在必要，因为纤维化和反应性改变会造成后续组织学良恶性鉴别困难。此外，也应考虑肿块破裂导致恶性细胞播散的可能性，因此仅在怀疑复发时考虑FNC。

Shantz和Castleman标准组织病理学对于明确诊断至关重要，包括小梁结构，分裂像，厚纤维带和血管侵犯。免疫组化（PTH，GATA3，TTF-1，PAX3和甲状腺球蛋白）有助于对不确定病例进行诊断。

包括当前病例在内的12例同时性甲状旁腺癌和甲状腺癌病例中，11例首诊时即存在高钙血症，1例血钙正常。之前报道的11例病例中，5例进行了术前甲状腺FNC提示恶性，其余6例均为组织学检查诊断。

治疗方式和随访

术前检查支持恶性肿瘤诊断的患者，计划手术方式为甲状旁腺整块切除和全甲状腺切除，而单侧和/或对侧偏侧甲状腺切除术用于怀疑恶性或甲状腺滤泡癌时。甲状旁腺癌应整块切除肿瘤和受累的周围结构并保留血管完整性，这是唯一的治愈方式。存在淋巴结受累证据时，应行同侧淋巴切除。

当前病例显示放射性引导技术（伽马探针）和术中PTH水平检测对于评估是否切除完全十分必要。

由于患者同时存在甲状腺恶性肿瘤，即便无明显预后不良因素，该病例也使用了放射性碘治疗残留病灶。而甲状旁腺癌辅助放疗和化疗还无可取得获益的高级别证据。

49%~60%的甲状旁腺癌会复发，复发时间为术后中位2.5~4.8年。预后不良因素包括年轻，诊断时存在淋巴或远处转移。最常见复发为局部区域或肺、肝、骨部位的远处转移。根据文献报道，根治性手术是目前疾病复发的治疗金标准[7]。

由于甲状旁腺癌少见，缺乏治疗和随访共识。综合既往文献，患者应终身随访，监测血钙和PTH，并定期行超声复查。需要注意的是，淋巴复发或第二肿瘤导致死亡率和慢性难治性高钙血症导致的死亡率类似，高于转移。

小结

尽管甲状旁腺功能亢进症中，2.4%~3.7%的病例存在甲状腺非髓样癌（21），但是对于存在甲状旁腺功能亢进和怀疑甲状腺癌的患者，应想到甲状旁腺癌的可能。对于甲状腺癌术中怀疑甲状旁腺癌的患者，应整块切除甲状旁腺肿瘤和同侧甲状腺叶，即便没有甲状腺受累证据。如此可避免后续因局部和血管侵犯而行颈部手术，进而导致严重多发并发症如喉返神经损伤。术中放射性核素引导技术对于评估是否完整切除具有重要意义。

参考文献：   [1] De Falco N, et al. Synchronous intrathyroidal parathyroid carcinoma and thyroid carcinoma: case report and review of the literature. BMC Endocr Disord. 2021;21(1):60.  

[2] Mazeh H, et al. Intrathyroidal parathyroid glands: small, but mighty (a Napoleon phenomenon). Surgery. 2012;152(6):1193-200.

[3] Lappas D, et al. Location, number and morphology of parathyroid glands: results from a large anatomical series. Anat Sci Int. 2012;87(3):160-4.

[4] Salcuni AS, et al. Parathyroid carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(6):877-889.

[5] Wei CH, et al. Parathyroid carcinoma: update and guidelines for management. Curr Treat Options Oncol. 2012;13(1):11-23.

[6] Harari A, et al. Parathyroid carcinoma: a 43-year outcome and survival analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(12):3679-86.

[7] Leitha T, et al. Concomitant hyperparathyroidism and nonmedullary thyroid cancer, with a review of the literature. Clin Nucl Med. 2003;28(2):113-7.

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