ICU患者的体温管理

研究目标：体温异常被公认为人类疾病的标志，体温的治疗价值是有吸引力的治疗目标。这篇综合综述的目的是总结和批判性地评估危重患者主动体温管理的证据。

数据源：MEDLINE 中搜索了与心脏骤停、急性缺血性和脑出血、创伤性脑损伤和脓毒症相关的体温管理（包括目标温度管理和退热治疗）的出版物。

数据提取：对研究方法、患者人群、温度管理策略和临床结果数据进行定性评估。

数据综合：体温管理在危重患者中很常见，并且已经进行了多项大型试验来阐明体温目标、管理策略和时机。关于使用低温治疗的最有力的数据存在于心脏骤停的昏迷幸存者中，最近的试验表明，33℃ 至 37.5℃ 之间的适当温度目标是合理的。其他危重疾病的有针对性的温度管理，包括急性卒中、创伤性脑损伤和脓毒症，在大型临床试验中没有显示出益处。同样，药物退热治疗的试验也没有显示出改善的结果，尽管国家指南确实建议治疗卒中和创伤性脑损伤患者的发热，因为观察证据表明发热与更坏的结果相关。

结论：

危重患者的体温管理对于几种疾病仍然是一种有吸引力的疗法，需要更多的研究来阐明管理策略和治疗途径。自早期文明以来，温度异常就被认为是人类疾病的标志，并且温度作为治愈疾病的治疗目标。温度稳态在整个自然界得到高度保留。即使体温的微小变化也会导致炎症和免疫功能的变化，对患者的预后产生不同的影响。体温过高也会影响能量利用。在发热的危重病人中，高达五分之一的能量消耗用于提高和维持体温。任何会产生如此多的代谢成本并影响如此多生理途径的疾病仍然是 ICU 中有吸引力的治疗目标。本简明最终审查的目的是详细说明当前有关主动温度管理在 ICU 中的作用的证据。我们专注于成人 ICU 医疗状况，例如心脏骤停、神经系统紧急情况和感染。在这篇综述中，我们不涉及热稳态在环境紧急情况（例如中暑、环境体温过低）、药物引起的体温过低（例如恶性高热、5-羟色胺综合征）或儿童体温管理中的作用。出于本综述的目的，核心体温高于 38.0℃ 通常用于定义发热，而体温低于 36.0℃ 通常用于定义体温过低。

心脏骤停后

对危重病人进行体温管理的最佳研究适应症可能是院外心脏骤停后的成人。心脏骤停的存活率很低，在恢复自主循环的患者中，缺氧引起的神经损伤很常见。在动物模型中，轻度治疗性低温显示可减少脑代谢、减少脑组织炎症并防止神经元凋亡。治疗性低温已在心脏手术期间成功用作神经保护策略，导致一些人假设心脏骤停后的治疗性低温可能会改善临床结果。

早期临床试验

2002 年，两项独立的、具有里程碑意义的随机临床试验在见证了院外心脏骤停和初始可电击节律患者中进行，结果表明轻度治疗性低温 (32-34℃) 改善了良好的神经系统存活率。两项试验都相对较小（共有 352 名参与者），并且仅限于见证了院外停搏的患者，但效果大小（良好的神经系统生存的绝对风险分别增加了 16% 和 23%）令人信服。

验证临床试验结果的观察性研究

在接下来的十年中，多项观察性研究复制了这些试验的主要发现——实施心脏骤停后低温治疗方案的医院观察到风险调整后生存率的提高。基于这些发现，国际复苏联络委员会根据 2002 年的 I 级证据推荐了轻度治疗性低温。然而，一些相互矛盾的发现导致质疑神经保护所需的低温机制和程度。尽管动物数据表明治疗性低温对时间高度敏感，但临床试验中更快的院前降温并没有带来额外的益处。即使患者被冷却到不同的温度，他们似乎也有相似结果。

后期临床试验

2013 年，Nielsen 等人发表了 33℃ 与 36℃ 后的院外心脏骤停 (TTM) 试验的目标温度管理，这是一项随机、对照、剂量寻找试验 (n= 950) 比较结果对于院外心脏骤停患者，在 33℃ 和 36℃ 下保持 36 小时，然后积极预防发热 72 小时。TTM 试验包括因推测的心脏病因而院外停搏的患者，但也包括具有可电击和不可电击心律患者。它的样本量也比之前的试验大得多，并且在全因死亡率（风险比，1.06；95% CI，0.89-1.23）或 6 个月的良好神经系统结果（相对风险 [RR]， 1.02；95% CI，0.88-1.16) 。然而，在 TTM 试验发表后，几项观察性研究表明，改变医院方案允许高达 36℃ 的骤停后体温与较高的发热患病率和降低具有良好神经系统预后的患者百分比有关。一些人质疑这些观察结果是否是由于治疗效果的异质性造成的，或者临床医生是否正在实施正常体温，而控制比 TTM 方案要求的控制更少。此外，疾病的严重程度可能介导了异质的治疗效果，较低的温度与最严重受伤患者的更好结果相关。最近的两项试验继续引发争议。非电击节律心脏骤停后的治疗性低温 (HYPERION) 试验是一项开放标签随机对照试验 (RCT)，将 584 名院外或院内心脏骤停昏迷幸存者与非电击节律分配到轻度治疗性低温 (33℃ ) 或诱导常温 (37℃)。接受低温治疗的参与者的良好神经系统结局的发生率较高（10.2% 对 5.7%；P = 0.04）。2021 年，1,850 名参与者的院外心脏骤停后靶向低温疗法与靶向常温疗法（TTM2）试验发表，该试验还将昏迷的院外心脏骤停患者分配到 33℃ 和 37℃。6 个月时的全因死亡率（50% 对 48%；RR，1.04；95% CI，0.95-1.23）和不良功能结果（55% 对 55%；RR，1.00；95% CI，0.92-1.09）相似。HYPERION 是一项对法国非电击性骤停患者（27% 住院）患者的研究，对照组中有很大比例的患者发热。相比之下，TTM2 是一项规模更大的试验，仅包括院外骤停的患者，74% 的患者有可电击心律，79% 的患者进行了旁观者心肺复苏。对照组患者人群和发热管理的这些差异可能导致两项研究之间看似不同的结果。一些人还质疑在 TTM2 中达到目标温度需要超过 5 小时这一事实是否可能减弱了治疗性低温的任何影响。其他人指出，优势试验中缺乏益处并不意味着统计学上的等效性。在这一点上，已经进行了多项临床试验，得出了关于低温治疗在心脏骤停中的作用和剂量的相互矛盾的结论，并且观察数据表明标准化温度管理方案有益。根据早期试验，在心脏骤停后避免昏迷患者发热仍然是谨慎的做法，一些神经系统预后不良的高风险患者可能会受益于更积极的低温治疗策略。作为替代方案，一些中心可能会选择使用温和的低温治疗作为避免发热的实用策略；事实证明，这并不比积极、高可靠性地维持正常体温更糟糕，因为与无意发热相关的危害是显著的。

神经损伤

脑卒中很常见，与心脏骤停患者一样，脑卒中患者易受温度引起的神经损伤。发热与缺血性和出血性卒中患者的继发性脑损伤有关，热疗会增加脑耗氧量，加重血脑屏障的破坏，增加促炎细胞因子的释放，扩大梗死面积，并诱导神经元凋亡。发热与缺血性卒中、出血性卒中和蛛网膜下腔出血后的神经系统预后恶化有关，但主动体温管理的效果尚不清楚。发热的程度和持续时间与脑损伤的严重程度密切相关，因此很难仅通过观察性研究来评估发热在恶化结果中的作用。在 38,679 名 ICU 卒中或外伤性脑损伤 (TBI) 患者的队列中，体温超过37.4℃ 的患者住院死亡率较高，但仅在峰值温度超过 39℃ 的患者中调整疾病严重程度后，死亡风险持续增加。无论发热是这种关系中的因果关系还是仅仅是与损伤严重程度相关的附带现象，都为未来的研究提供了机会。

缺血性卒中

已经在缺血性卒中进行了多项小型 RCT，以衡量轻度治疗性低温（33-35℃）对改善卒中结局的影响。遗憾的是，这些试验规模很小（18-98 名参与者），虽然没有显示出临床益处，但它们不足以检测与治疗性低温相关的改善计划进行两项卒中降温的大型 RCT，但欧洲多中心、随机、急性缺血性卒中低温治疗的 III 期临床试验因招募和撤资（1,500 名计划参与者中的 98 名）而停止，以及卒中治疗试验因与血栓切除试验重叠而停止（1,600 名计划参与者中 120 名）。

出血性卒中

两项对出血性卒中进行历史控制的观察性研究导致获益的证据有限，一项研究 (n= 50) 报告称，在脑出血大面积 (≥25 mL) 和诱发常温的患者的头 2 周内，围出血性水肿增加较少但第二项研究 (n= 80) 出血量的差异更大，显示神经系统结果或存活率没有差异。

降温疗法

在使用诱导常温治疗的患者中，药物退热治疗的影响不大。神经损伤背景下的热疗不同于感染性发热，可能需要物理降温方法。Paracetamol In Stroke 试验在 1,400 名急性缺血性或出血性卒中患者中比较了早期预防性对乙酰氨基酚治疗与安慰剂，均未发现神经系统改善（调整优势比 [aOR]，1.20；95% CI，0.96-1.50）和良好的神经系统结果（aOR , 1.02; 95% CI, 0.78-1.32) 对乙酰氨基酚治疗得到改善。美国心脏协会 (AHA)/美国卒中协会 (ASA) 的现行指南建议治疗超过 38.0℃的高温（1 级推荐），但诱导性低温治疗的作用尚不确定。欧洲卒中组织的结论是，没有足够的证据推荐诱导低温或高热治疗，但退热药并不能改善卒中后的功能结果。

创伤性脑损伤

70% TBI 患者出现发热，并且与脑血容量增加、颅内压升高、新陈代谢增加和缺血性损伤恶化有关。一项关于发热对 TBI 患者结局影响的荟萃分析表明，发热与不良结局之间存在一致的关联，包括更高的死亡率、更多的残疾、更长的 ICU 和住院时间。因此，尽管没有临床试验显示发热控制优越性，西雅图国际严重创伤性脑损伤共识会议 (SIBICC) 对严重 TBI 管理建议将 TBI 患者发热控制作为 0 级干预，这意味着无论颅内压读数如何，都应控制发热。TBI 治疗性低温的临床研究产生了不同的结果，荟萃分析得出了相互矛盾的结论。迄今为止，对TBI 患者进行低温治疗的最大临床试验，即预防性低温试验以减轻创伤性脑损伤——随机临床试验，将 511 名格拉斯哥昏迷评分低于 9 的患者随机分配至常温与预防性低温（33-35℃) 72 小时，未发现神经系统益处。在接受预防性低温治疗的患者中，48.8% 的患者获得了良好的结果，而在常温组中这一比例为 49.1%（风险差异，0.4%；95% CI，-9.4% 至 8.7%）。最新脑创伤基金会严重TBI 管理指南不推荐使用低温治疗来改善预后。SIBICC 颅内压升高管理共识治疗算法基于对现有证据的专家解释，建议将轻度治疗性低温（35-36℃）作为第 3 级干预措施，以降低持续颅内高压患者术后颅内压。其他 1 级和 2 级干预措施已用尽。

脓毒症

脓毒症中控制发热的益处也存在争议。发热是对感染的适应性反应，对严重感染的患者具有潜在的有益和不良影响。升高的温度通过对巨噬细胞功能、热休克蛋白反应、抗体产生和 T 细胞活化的影响已被证明可以增强先天性和适应性免疫。发热范围热疗还抑制微生物生长，减少病毒复制，提高抗生素有效性。发热发作期间产生的致热细胞因子（例如，白细胞介素 1、白细胞介素 6、肿瘤坏死因子-α 和干扰素-γ）已被证明可直接增强免疫系统并提供针对病原体的保护。然而，发热也会增加新陈代谢负担，增加耗氧量，并会抑制心肌功能。有害的生理效应可能会抵消增加病原体清除和免疫效应益处，尤其是脓毒症相关低灌注感染性休克患者。

发热控制（观察性研究）

对脓毒症患者的观察性研究表明，发热与改善预后有关。一项对 42 项评估脓毒症患者体温研究的荟萃分析显示，死亡率最低四分位数与最高死亡率四分位数相比平均体温更高（38.1℃ 对 37.1℃）。发热与 CNS 感染患者的死亡率降低相关，尽管与非感染性神经损伤的预后较差有关。总而言之，观察数据表明发热可能对受感染的宿主特别有益。然而，发热在改善预后方面的作用也可能意味着免疫反应和病原体杀死能力更强的患者的发热反应最强。

发热控制（临床试验）

几项随机试验评估了退热疗法是否可以改善预后。这些研究评估了对乙酰氨基酚和/或布洛芬的药物治疗、物理冷却至常温以及药物和物理冷却方法的组合。最大和最新的试验，在 ICU 中通过避免对乙酰氨基酚的已知或疑似感染进行允许性热疗，将 700 名发热超过 38.3℃和感染的患者随机分配到静脉注射对乙酰氨基酚或安慰剂治疗。90 天死亡率（RR，0.96；95% CI，0.66-1.39）或 28 天无 ICU 天数（绝对差异，0；P = 0.07）没有差异。在一项针对 200 名重症（干预组和对照组的去甲肾上腺素剂量中位数分别为 0.5 和 0.65 µg/kg/min）的感染性休克患者随机接受外部冷却至常温（36.5-37.0℃）的试验中也看到了类似的结果。 48 小时对比不冷却。由于病情严重，这些患者被假设为最有可能受益于发热控制和随之而来的代谢负担降低的患者类型。冷却至常温的患者在 14 天时的死亡风险较低（优势比，0.36；95% CI，0.16-0.76），但ICU 或出院时的死亡率没有差异。

随后的一项荟萃分析显示，八项随机研究（RR，0.93；95% CI，0.77-1.13）和六项观察性研究（OR，0.90；95% CI）的汇总数据显示退热治疗对 28 天死亡率或住院死亡率没有影响, 0.54-1.52)，尽管只有 8 项临床试验中的 5 项和 8 项观察性研究中的 6 项具有低偏倚风险。第二，患者个体水平的荟萃分析显示，即使在疾病严重程度或年龄较高的患者亚组中，积极的发热管理也没有影响。因此，目前的证据并未表明脓毒症患者发热的常规治疗对死亡率有益，基于症状缓解的个体化治疗可能是首选。

诱导低温

由于对心脏、肺和肝脏的潜在保护作用，以及在脓毒症动物模型中的令人鼓舞的结果，诱导性低温治疗也被假设为脓毒症患者的一种治疗方法。在 432 名脓毒症患者中进行的 24 小时低温治疗（32-34℃）随后 48 小时正常体温与不进行温度管理的随机试验因无效而提前停止。治疗性低温并未改善 30 天死亡率（诱导低温组为 44.2%，对照组为35.5%；绝对差异，8.4%，95% CI，-0.8% 至 18%）。因此，目前对脓毒症患者的低温治疗没有作用。

发热

脓毒症中的自发性低温很常见，发生在 15-35% 的患者中，自发性低温的死亡率高于正常体温或发热，尽管这种关系的原因尚不清楚。大多数临床医生积极将低体温的脓毒症患者加热至常温，但尚无强有力的数据来阐明温度对结果的因果作用。在一项针对 56 名无发热脓毒症患者的小型试验中, 治疗性热疗似乎与提高生存率有关，但各组之间的不平衡和免疫结果缺乏差异表明，应在临床实践改变之前进行进一步的研究。如果自发性体温过低代表脓毒症表型，那么主动体温管理对改变生理途径和临床结果的作用仍然不确定，并且是未来研究的机会。

结论

发热和自发性低温在重症患者中很常见，观察性研究一致表明，体温可以预测多种重症患者的临床结果。支持使用目标温度管理的最强数据存在于心脏骤停的昏迷幸存者中，尽管最近的试验表明积极维持正常体温可能足以改善神经系统预后。目前，很少有证据表明在急性神经损伤患者中常规使用中度低温治疗，药物解热治疗的临床研究也未能显示出临床益处。当前的 AHA/ASA 指南建议对这些患者进行发热治疗，主要是基于观察到发热与较差结果之间的关联。重症患者体温管理的未来工作可能会阐明新的信号机制和治疗途径，未来重症患者提供更加个性化的治疗。

---Crit Care Med. 2022 Jul 1;50(7):1138-1147. doi: 10.1097/CCM.0000000000005556. Epub 2022 Apr 15.