文献精读 | 咪达唑仑及氯胺酮可致疼痛过程中记忆、疼痛及恐惧相关脑网络发生显著改变

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背  景

BACKGROUND

    记忆形成及疼痛感知是人类认知活动的重要组成部分。麻醉药物作为治疗疼痛的常用药物，目前对其调控疼痛感知和记忆编码的具体神经机制仍未明确。目前公认咪达唑仑和氯胺酮在镇静的同时也会造成记忆损害，如咪达唑仑有抗焦虑和顺行性遗忘作用，而氯胺酮在镇痛的同时产生分离麻醉状态。作者假设两种药物均可降低外显记忆（包括回顾记忆和熟悉记忆），任务相关性大脑活动，以及与记忆编码、疼痛处理和恐惧学习相关的脑组织结构之间的远距离投射。在利用行为学明确表型的基础上，作者拟使用功能核磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）技术来深入研究麻醉药物在疼痛经验中的复杂作用机制。

方 法

METHODS

研究对象

    本研究为随机、受试者内交叉临床试验，纳入了18-39岁之间的26名健康被试者。

药物剂量

    实验前计算机模拟最佳推注和输注剂量，维持大脑即效应部位浓度咪达唑仑10ng/ml、氯胺酮200ng/ml（表1）。

▲ 表 1

记忆编码任务

    任务期间依次播放单词，参与者根据听到的单词对意思进行分类判断（alive or not）并通过右手食指（是）或中指（否）按下按钮做出回应。每个片段有90个单词，每30个后将立即给予1s的疼痛刺激（事先将疼痛刺激器连接在左手食指的电极上，并将电流缓慢滴定至主观疼痛疼痛评分为7）。连续出现的与疼痛伴随的单词不超过2个，不与疼痛伴随的单词不超过5个。被试的反应时间窗为自单词开始播放至结束后6s。反应时间超过3.5倍中位标准差者将被归为极端值，极端值不超过1%。

外显记忆测试

    记忆编码任务后第二天进行记忆测试。采用“remember-know-new”的方法，将前一天听到的单词随机地与数量相等的没听过的单词混合播放，并做出remember/recollection（能够回忆起具体细节）、know/familiarity（认识但不能回忆起具体细节）或new（不认识）的判断。

试验流程和疼痛评分

    试验流程（图1），疼痛评分（表2）。

▲ 图 1

▲ 表 2

fMRI扫描

    使用3T核磁32通道线圈进行扫描。梯度回波EPI序列基本参数如下：TE=30ms，TR=1s，FA=45°，带宽=2004 Hz/pixel，层厚2.3mm。核磁内实验流程见图2。

▲ 图 2

结局

    首要结局定义为回顾记忆表现（能够有意识地回忆出与该项目有关的具体细节），使用d’（正确与错误认知间的z值差异）来量化。次要结局定义为熟悉记忆表现（对该项目的判断只是伴随着一种知道感觉，不能回忆出具体的细节），包括对系列任务的反应时间，任务相关的大脑反应，以及17个预选的种子点的大脑功能连接。所有数据（除盐水组）均在药物浓度达稳态时测定。

结 果

RESULTS

行为学结果

    给予氯胺酮后，疼痛评分显著降低（中位降低幅度为1.6，P<0.001），而给予咪达唑仑后降低不明显（P = 0.194）。两种药物的分类决策任务反应时间无明显差异（P = 0.065），提示二者对精神运动的影响相似（图3）。

    伴随疼痛刺激的记忆过程与不伴随疼痛的记忆过程记忆效果无显著差异（图4A）。咪达唑仑组（0.73 [0.43-1.02]）的回顾记忆表现中位数显著低于生理盐水组（1.78 [1.61-1.96]，P<0.0001）和氯胺酮组（1.55 [1.12-1.97]，P<0.001），而氯胺酮组和生理盐水组无显著差异（P=0.081）。熟悉记忆在三组无显著差异（总P=0.54）(图4B)。

▲ 图 3

▲ 图 4

fMRI任务相关激活

    各脑区任务相关的激活情况如图5所示。生理盐水组，任务可显著诱发不同脑区的激活。初级记忆编码相关区域，包括海马、海马旁回、颞回（尤其右侧）等显示激活，左侧杏仁核、背侧角回及双侧岛叶亦显示激活。躯体感觉网络相关结构如左侧初级躯体感觉皮层和双侧次级感觉皮层、双侧丘脑及脑干显示激活。运动网络相关结构如脑干、运动辅助区、左侧初级运动皮层显示激活。此外，左腹侧和右背侧前额叶皮层、顶叶相关区域、后侧角回及楔前叶也显示任务相关的激活。图5也展示了给予不同药物后任务相关激活的情况。

▲ 图 5

药物对功能连接的影响

    与生理盐水相比，给予咪达唑仑后，17个种子区域中，只有楔前叶、后扣带回和左侧岛叶表现出了相关功能连接的显著改变，包括与10个脑区（20个方向）的功能连接升高和与4个脑区（8个方向）的功能连接降低（表3）。与生理盐水相比，给予氯胺酮后，除前扣带回与左侧前额叶以及左后扣带回与左侧顶叶之间的功能连接升高外，其余脑区之间的功能连接均降低，无论是在与记忆、痛觉和恐惧相关的脑网络内还是脑网络之间。最显著的脑网络间的功能连接下降是右侧杏仁核与右侧初级体觉皮层之间以及右侧海马和右侧初级体觉皮层之间。

    同样，使用氯胺酮，在整个大脑中从8个脑区到19个独立目标簇的背景连接检测到统计上显著的变化，总结在表4中充数字内容2中簇的完整列表和局部最大值的坐标)。氯胺酮的两个改变是连接增加:从前扣带回到左额叶内侧，从左后脑槽到左顶叶外侧。在氯胺酮的作用下，剩下的17个变化是功能连通性的降低，这些变化发生在与记忆、痛苦和恐惧相关的网络之间和网络内部。

▲ 表 3

▲ 表 4

总  结

CONCLUSION

    在咪达唑仑轻度镇静时，尽管回顾记忆表现显著被削弱（无法清晰回忆细节），疼痛刺激可伴随着记忆、疼痛感觉与恐惧相关脑区的功能连接增强；而在氯胺酮轻度镇静时表现为相关脑区功能连接的降低。本研究提示，全麻药物可调控大脑在疼痛状态下的认知能力。

原始文献：

Vogt, Keith M et al. “Midazolam and Ketamine Produce Distinct Neural Changes in Memory, Pain, and Fear Networks during Pain.” Anesthesiology vol. 135,1 (2021): 69-82. 

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