基于人群的匹配队列研究:脓毒症住院治疗与随后心血管事件的风险

背景：脓毒症是一种对感染的异常反应，能够导致器官末端功能障碍，是世界范围内发病率和死亡率的主要来源。脓毒症与休克和住院死亡等短期风险相关。脓毒症幸存者的长期后果包括临床条件恶化，复发性脓毒症、精神健康问题和长期死亡风险增加。此外，最近的研究表明脓毒症可能与随后的心血管不良事件相关，包括心肌梗死、脑卒中和充血性心力衰竭。脓毒症后心血管疾病的潜在风险增加可能通过多种机制发生，包括代谢改变、持续炎症、临床条件变差以及其他对感染的生理反应。最近一项观察性研究的荟萃分析表明，持续至少5年的脓毒症幸存者发生主要心血管事件的额外风险为50-70%。然而，纳入证据的总体质量较低，主要原因是对基线心血管疾病和相关危险因素的风险调整不足。因此，我们在一项大规模的、基于人群的匹配队列研究中，对没有先前存在心血管疾病的成年患者进行长期随访，估计首次脓毒症住院存活与后继主要心血管事件之间的关联。总体假设是，与非脓毒症住院患者相比，脓毒症住院患者发生主要心血管事件的风险更高。

目的:确定首次脓毒症住院后存活与长期心血管事件是否相关。

方法:在加拿大安大略省进行基于人群的匹配队列研究(2008-2017年)。首次脓毒症住院的成年幸存者(18岁以上)与非脓毒症住院的成年幸存者采用硬匹配和倾向评分法进行匹配。排除了已有心血管疾病的患者。主要复合结局为心肌梗死、脑卒中，随访时间长达5年。次要结果包括静脉血栓栓塞和全因死亡。使用具有稳健标准误差的Cox比例风险模型来估计脓毒症与所有相关结果的关联;计算风险比(HR)和95%置信区间(CI)。敏感性分析包括Fine和Gray模型，以考虑全因死亡的竞争风险和概率偏差分析。

结果:254241名成年脓毒症幸存者与非脓毒症住院治疗的成年幸存者相匹配。脓毒症幸存者与非脓毒症幸存者相比，主要心血管事件的危险性增加(HR 1.30; 95% CI 1.27–1.32)，在年轻患者中更为明显( HR1.66；40岁以上患者95% CI 1.36–2.02；80岁以上患者HR 1.21; 95% CI 1.18–1.24)。脓毒症幸存者也面临静脉血栓栓塞(HR 1.61; 95% CI 1.55–1.67)和全因死亡(HR 1.26; 95% CI 1.25–1.27)的危险增加。敏感性分析结果一致。

结论:与非脓毒症住院的幸存者相比，成年脓毒症幸存者发生重大心血管事件的风险增加。

方法

研究人群

本研究的队列包括2008年4月至2017年1月居住在加拿大安大略省的成年人(18岁及以上)，他们在研究期间住院(持续时间≥2天)，无既往心血管疾病。定义了已存在的心血管疾病(在5年回顾期间)(使用国际疾病分类10-CA代码;表2)作为后续的疾病：冠心病、脑卒中或短暂性脑缺血发作、周围血管疾病或充血性心力衰竭。脓毒症住院的幸存者与非脓毒症住院的幸存者相匹配(见下文)。长期随访的起始日期为患者出院日期，随访时间最长为5年，或随访至研究结束(2017年12月)。

曝光率和利益结果

使用经过验证的算法从健康记录中定义脓毒症(暴露)。与脓毒症3.0定义不同，本文使用Jolley算法通过搜索诊断编码字段来定义脓毒症，查找表2中列出的任何一种编码。严重脓毒症的定义是脓毒症代码与至少一个器官功能障碍的组合(表2)。如果患者存活超过一次脓毒症发作，只有第一次发作被认为是住院指数。对照组包括住院发作(住院时间2天或更长时间;与脓毒症无关)。具体来说，该组排除了以下患者：(1)住院期间有任何脓毒症诊断，或(2)在回顾期间有过脓毒症发作。关于非脓毒症住院患者的一般特征，详细的匹配程序见表2的统计分析。

综合的主要结果是心肌梗死、中风或心血管死亡，采用国际疾病分类10-CA代码定义。出血性中风和缺血性中风都被考虑在内。静脉血栓栓塞疾病，包括肺栓塞或深静脉血栓形成，是一种继发的结果，使用国际疾病分类10-CA代码定义。全因死亡率和主要综合结局(即心肌梗塞、脑卒中和心血管死亡)的个别成分是其他次要的利益结局。表2总结了相关的编码策略和主要结果的定义。

统计分析

适当使用比例、平均值和标准差(SD)或中位数和四分位差(IQR)报告临床和人口统计学特征。采用绝对标准化平均差值比较脓毒症和非脓毒症患者的差异。

使用累积发生率和发病率来总结主要和次要结局的发生情况。在比较脓毒症住院患者和非脓毒症住院患者时，我们采用了基于精确和倾向评分的匹配方法，以适应基线特征可能造成的混淆。首先，我们对年龄、性别和出院日历年进行了精确匹配。然后，我们对使用多变量logistic回归模型创建的脓毒症发作进行倾向评分匹配，该模型包含了所有基于主题知识(如基线人口学、合并症、心血管危险因素)先验定义的潜在混杂因素。研究变量与倾向评分模型中包含的所有协变量之间的预期结构关系见图1。为了避免与脓毒症治疗相关的因素的过度匹配(这些因素可能是因果途径的中间变量)，倾向评分模型不包括器官支持的特征(如肾替代治疗或机械通气)。然后，我们在没有替换的情况下对倾向得分进行了一对一的贪婪匹配，在Logit量表上使用了0.15的卡尺宽度。

使用具有稳健标准误差的Cox比例风险模型来估计脓毒症住院与长期随访中主要和次要结果之间的关联，以解释匹配程序。评估报告为风险比(HR)及其相关的95%置信区间(CI)。采用Log-log图和Schoenfeld残差来评估比例风险假设。对于初步综合结果，计算了总体和按年龄和性别分列的估计数。

敏感性分析

本实验进行了几项敏感性分析，以评估我们主要估计的稳健性。首先，为了便于解释，我们使用修正的泊松回归模型来评估倾向匹配队列的主要影响，而不是生存模型，允许报告累积发病率比(即风险比)和差异(即风险差异)以及95% CIs。其次，为了解释长期随访期间全因死亡的潜在竞争风险和选择偏倚，我们使用:(a)精细模型和灰色模型;(b) Cox比例风险模型[42]截尾加权的反概率;(c)修正的复合结局，包括除非致死性心肌梗死和中风外的全因死亡;(d)为期1年的限时随访(假设较短的随访期可能不太容易受到死亡竞争风险的影响);(e)概率偏差分析，以解释长期随访期间的选择偏差。对于后者，我们使用的选择概率遵循均匀分布，参数由研究样本决定。第三，我们进行了概率偏差分析，以评估由于脓毒症编码算法的敏感性和特异性预期不完善对暴露错误分类估计的潜在影响。第四，由于已知患有心血管疾病的患者对脓毒症的反应可能不同，我们重新进行了分析(1)，包括已有心血管疾病的患者，(2)排除了已有房颤的患者。第五，为了进一步评估潜在混淆的影响，我们:(a)对匹配后仍然存在的剩余基线失衡进行了调整(定义为大于0.10的绝对标准化均数差);(b)在初步分析中计算了点估计和95%置信区间的下界的e值。第六，为了解释风险比随着时间的潜在变化，我们提出了不同时间跨度的比率。第七，我们报道非致命充血性心力衰竭的风险，以更好地描述脓毒症幸存者的心血管结局途径。最后，作为一项探索性分析，我们进一步调整了住院特点、急性器官功能障碍(如呼吸衰竭)和器官支持水平(如有创机械通气)。

所有报道的p值均为双侧，阈值< 0.05具有统计学意义。所有分析均使用SAS企业指南7.1版(Cary, NC)和STATA v.15.1 (StataCorp, College Station, TX)进行。

结果

结果在研究期间，我们鉴定了472251例首次脓毒症住院的成年幸存者。近一半( 203992，43%)患有先前存在的心血管疾病，被排除在主要分析之外(图1 )。在剩余的268259例脓毒症相关住院患者中，254241例与非脓毒症住院患者相匹配(图1 )。总体而言，平均随访3.0年( IQR 1.3-5.0 )。匹配后，脓毒症或非脓毒症住院发作的幸存者之间基线特征均衡(表1)。平均年龄68.3岁( SD17.4 )，58 %患者为女性。脓毒症组最常见的合并症为高血压(64%)、糖尿病(30%)、慢性肺源性疾病(31%)、活动性恶性肿瘤(28%)。脓毒症幸存者在住院期间更经常发生急性呼吸衰竭和急性肾损伤，并得到更高强度的器官支持，包括更多地使用无创和有创机械通气、气管切开和输血(表2)。脓毒症幸存者与非脓毒症住院幸存者相比，住院时间也更长(表2)。

脓毒症与相关结果之间的关系

总体而言，脓毒症患者和非脓毒症患者的主要心血管事件发生率(每1000例患者年)分别为35例和26.8例(表3) (表3)。存活与脓毒症相关的住院与主要心血管事件的危险比存活非脓毒症住院增加1.3倍(95% CI1.27-1.32)；表3)。脓毒症与非脓毒症患者的主要心血管事件发生率均随年龄增长而增加(表3)。脓毒症幸存者心血管疾病的危险性增加，即使在年轻患者中也明显升高(例如HR1.66 )；年龄≥40岁患者95%CI1.36-2.02；Hr 1.21；80岁以上患者95% CI1.18-1.24；表3)。两组的生存曲线如图2所示，表3显示了5年随访期间脓毒症和主要心血管事件之间的累积发生率比和差异。在女性和男性患者中脓毒症与主要心血管事件的关系见表4。与非脓毒症幸存者相比，脓毒症幸存者发生静脉血栓栓塞性疾病的风险也增加(HR1.61;95%可信区间1.55-1.67;表3)。表3显示了脓毒症与主要复合结局的单个成分的相关性。

总体而言，34%的患者在研究期间死亡。在脓毒症住院治疗和非脓毒症住院治疗的患者中，全因死亡的发生率(每1000例患者年)分别为133.4和104(表3)。在长期随访中，脓毒症相关住院治疗的患者全因死亡的风险更高(HR 1.26;95%可信区间1.25 -1.27;表3). Log-log图和残差分析见图2。

敏感性分析

多重敏感性分析与主要结果一致(表5、图3和图4)。首先，考虑竞争死亡风险的分析(例如Fine和Gray模型，以及将全因死亡率添加到复合终点)与我们报告的主要估计相似。例如，脓毒症住院生存率与主要心血管事件之间关联的亚分布风险比为1.25 (95% CI 1.23-1.27;表5)进行长期随访。其次，分析保留既往存在心血管疾病的患者(不包括房颤患者)，在调整住院特征、器官功能障碍和支持水平的差异后，我们的主要结果也得到了类似的估计(表5)。第三，考虑到脓毒症可能的错误分类，脓毒症住院治疗后存活的患者发生主要心血管事件的风险仍较高(表5和图4)。第四，脓毒症幸存者发生主要心血管事件的风险在不同的时间跨度仍然增加,第五，脓毒症还与充血性心力衰竭的长期风险相关(表5)。最后，初步分析的e值为1.92，这表明一个未测量的混杂因素需要将主要心血管事件(和脓毒症)的风险增加1.92倍才能解释该研究的发现(表5和图5)。

讨论

在这项以人群为基础的配对队列研究中，研究对象为既往没有心血管疾病的成年患者，在长期随访中，脓毒症相关住院治疗的幸存者与非脓毒症住院治疗的幸存者相比，面临着更高的重大心血管事件风险。这种影响在年轻人中更为明显。在长期随访中，脓毒症幸存者也面临着更高的静脉血栓栓塞性疾病的风险。我们的结果表明，脓毒症是一种独立的心血管危险因素，而评估出院后减轻这种危险的可能策略可能对这些患者有益。

这些发现与之前的几项队列研究和最近的一项系统综述一致，这些研究强调脓毒症与随后的心血管事件之间的潜在关联。然而，大多数以前的研究通常包括已有心血管疾病的患者，通常没有完全的风险调整，因此得出了他们的估计由于混淆基线疾病和心血管危险因素而产生偏差。我们研究设计的优势克服了这一限制，从队列中排除了基线心血管疾病患者，并在用于匹配的倾向评分中包括心血管疾病的危险因素。此外，我们从整个人群中得出了研究队列，以增强泛化性，我们的结果在各种各样的假设和多重敏感性分析中是一致的，以考虑可能的剩余选择偏差、信息偏差和混淆。重要的是，即使以不同的方式计算长期随访期间全因死亡的竞争风险，我们的估计也是稳健的。最后，我们加入了定量偏差分析，以报告错误分类和未测量的混杂可能影响我们的发现的程度。

支持脓毒症和长期心血管疾病之间联系的潜在机制途径应成为进一步研究的重点。很少有研究试图评估这些机制，其中可能包括源感染、代谢变化、凝血和炎症级联的影响、肾素-血管紧张素醛固酮系统的变化、临床条件恶化、药理学处方模式的改变，预防策略部署不足和出院后寻求健康的行为减少。了解这些机制通路的性质可能被证明是降低脓毒症幸存者长期心血管风险的第一步。心血管事件的风险增加在年轻患者中更明显，这一发现支持脓毒症可能作为独立的心血管危险因素的观点，因为这些患者预计有较低的基线共病和典型心血管危险因素的总体负担。它还强调了降低年轻脓毒症幸存者心血管风险的策略的潜在好处。

此外，我们的研究还增加了其他有害结果的信息，如静脉血栓栓塞性疾病，这是患者在第一次脓毒症发作后可能面临的。虽然感染和血栓形成风险之间的关联在急性疾病和住院患者中已被广泛认可，但我们的研究表明，在脓毒症相关住院治疗中存活的患者在长期随访中面临更高的静脉血栓栓塞风险。这应该与我们目前对脓毒症幸存者出院后可能出现[8]的复杂结局途径的理解相结合。

我们的研究有几个需要考虑的局限性。我们使用了一种经过验证的算法来识别脓毒症;但脓毒症状态仍可能存在误分。然而，考虑到算法不完善的敏感性和特异性，我们的概率偏差分析得出了与主分析相似的结果。长期随访期间主要心血管事件的死亡和发展之间的竞争风险可能会引入选择偏倚;然而，竞争性的风险回归和额外的敏感性分析得出了与我们的主要估计相似的结果。重要的是，由于脓毒症与全因死亡和主要心血管事件的风险增加相关，这可能增加了我们对后者估计的可信度。仍然存在一种可能性，即未经测量的混杂可能会使我们的结果产生偏差;然而，e值分析表明，这样一个未测量的混杂因素必须具有重大心血管事件的风险比和脓毒症的发生约1.92或更高才能解释观察到的关系。考虑到这个e值的大小，我们不能排除未测量的混淆作为我们发现的潜在解释。未测量的混杂因素可能在这个范围内，例如，吸烟状况或心血管家族史。然而，即使这些可能与出院后心血管事件相关，它们也不太可能(与所需的强度)与脓毒症的发生相关。最后，我们的结果评估不包括其他相关心血管终点，如非致命性充血性心力衰竭、周围血管疾病或心律失常;我们对中风的定义包括出血性和缺血性亚型，它们可能对脓毒症存活后的不同机制通路做出反应。未来的研究应该寻求进一步描述脓毒症幸存者面临的全部心血管结局谱。

总之，在这项基于大人群的倾向匹配队列研究中，与非脓毒症住院治疗的幸存者相比，成年脓毒症幸存者在长期随访中面临更大的主要心血管事件风险，而且这种影响在年轻患者中似乎更明显。未来的研究应寻求确定潜在的策略，以分层和降低脓毒症发作后发生后续心血管疾病的风险。

述评：

脓毒症是导致全球人口死亡的主要原因，每年影响约5000万人，占全球死亡人数的20%。脓毒症的特征包括全身炎症、以及免疫功能、凝血功能、内皮功能、代谢功能等紊乱，这其中的很多机制可能会促进心血管疾病的发生。脓毒症（sepsis）是由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征。脓毒症是由感染引起的危及生命的器官功能障碍，随着脓毒症住院死亡率的下降，面临脓毒症康复并发症的患者数量有所增加。特别是，脓毒症存活的患者发生不良心血管事件的风险增加，包括急性心肌梗塞、缺血性中风、心力衰竭、心律失常和心源性猝死。尽管多项研究已确定脓毒症后心血管风险较高，但与随后的心血管并发症相关的脓毒症的具体特征尚不清楚。在这项以人群为基础的配对队列研究中，提示脓毒症与随后的心血管事件之间的潜在关联，且成年脓毒症幸存者在长期随访中面临更大的主要心血管事件风险，这也为未来降低脓毒症发作后发生后续心血管疾病的风险的提供了一定的临床思路。 

编译：刁雨寒、金晶 审校：李青青 点评：徐桂萍 原始文献：  Angriman     F, Rosella L C,Lawler P R,et al.Sepsis hospitalization and risk of subsequent cardiovascular events in adults: a population-based matched cohort study[J]. Intensive Care Medicine, 2022   DOI  ：  10.1007/s00134-022-06634-z  （仅供医学专业人士参考）

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