【关注】Nature子刊：癌症细胞疗法的前景、趋势，以及临床实践的挑战

来源：同写意Biotech

原受体（CAR-T）细胞疗法获得批准，其中最新的一种是Carvykti，于 2022 年 2 月获得批准。

如今，细胞治疗领域已经突破血液癌症的早期成功，并在进一步扩大和发展。全球科学界和医药公司正在研究使用其他免疫和细胞类型的新技术，全球研发管线中的靶标清单也不断增加。尽管科研管线不断扩张，但该领域也面临着一系列挑战——例如靶向实体瘤的有效性、制造复杂性细胞疗法和临床实施的障碍——而这在一定程度上影响细胞疗法在临床实践中的广泛应用。

近日，美国癌症研究所（Cancer Research Institute）Samik Upadhaya博士等人对当前的癌症细胞治疗前景进行了深入分析，包括研发管线和临床试验，文章还分析了真实世界的数据，以描述细胞疗法在临床实践中的当前使用情况以及实施过程中面临的一些挑战。

相关内容以“Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data”为题发表在nature reviews drug discovery杂志上。

文章指出，整体而言，近年来细胞疗法研发的科研管线持续增长，但速度比前几年相比变得缓慢。不过非 T 细胞的细胞治疗方式在过去一年保持了较大的增长。

与前几年相比，临床试验趋势也显示出缓慢的增长，尽管针对实体瘤的试验继续增加。尤其是CAR-T 细胞疗法在临床实践中的实施并没有跟上其研发管道的强劲增长。文章认为，一些关键的限制因素可能是对患者资格、治疗成本、距离位置和相关患者负担的不完全理解。

展望未来，学术界、政府和工业界必须继续合作，更加重视细胞疗法的教育、实施、报销和商业化策略。不仅要投入精力大力发展科研管线，还要优化全球患者获得这些有效疗法的机会。

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科研管线的增长趋势

截至 2022 年 4 月 15 日，全球免疫肿瘤学管线中有 2,756 种活性细胞治疗药物，而这一数字在2021年为 2,031种。与 2020 年至 2021 年的 43% 和 2019 年至 2020 年的 61% 相比，2021年到2022年只增长了 36%。因此也可以看出，2021年至今，肿瘤细胞疗法的研发在适度减速。

图：不同细胞疗法的年度增长趋势（来源：nature reviews drug discovery）

具体到各个类别中——

CAR-T细胞疗法继续领跑细胞治疗管线，较去年增长 24%，但低于 2020 年至 2021 年 38% 的增长。

基于自然杀伤（NK）细胞的疗法也显示出增长迟缓，在过去一年增长了 55%（相比之下，前一年增长了 65%）。

相比之下，其他细胞疗法，包括各种不同于 T 细胞的治疗方法（如树突状细胞、干细胞或骨髓细胞等）今年增长了 129%，与 2020 年到2021年37% 的增长相比，增长迅速。

此外，同种自体细胞疗法在过去一年中的增长为23%，而同种异体细胞疗法相对增加得更快（33％）。

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头部靶点的变化

细胞治疗药物数量的总体增长放缓，这也与正在开发的靶点数量的缓慢增长一致：过去一年增长了 31%，而 2019 年至 2020 年和 2020 年至 2021 年分别增长了 35% 和 41%。

与 2021 年一样，在血液系统恶性肿瘤中，CD19、BCMA 和 CD22 仍然是最常被靶向的蛋白质。其它一些新靶标在今年出现了显著增长，例如 GPRC5D (+200%)、CLEC12A (+114%) 和 CD7 (+78%)，尽管它们都没有出现在最常用靶标的前五名中。

图：血液系统恶性肿瘤中最常见的靶点变化（来源：nature reviews drug discovery）

在实体瘤中，肿瘤相关抗原 (TAA)、HER2 和间皮素 (MSLN) 仍然是最常被靶向的蛋白质。其它一些靶点虽然仍然相对不常见，但相对于 2021 年显示出大幅增长，包括 CLDN18 (+400%)、CD276 (+160%) 和 KRAS (+125%)。其中TAA 增长了 220%，使其成为快速增长类别中唯一出现在最受追捧目标前五名中的靶点。

图：实体恶性肿瘤中最常见的靶点变化（来源：nature reviews drug discovery）

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临床试验的趋势

根据从 ClinicalTrials.gov 提取的数据，截至 2022 年 4 月，有近 1,800 项活性细胞疗法试验，比去年增加 33%，而 2020 年至 2021 年增加 43%，2019 年至 2020 年增加 24%。

图：2018 年至 2022 年的活性细胞疗法临床试验情况对比（来源：nature reviews drug discovery）

这种增长的缓慢反映在几乎所有的治疗方式中，包括 NK/NKT 细胞疗法，尽管这种情况正在从 2020 年下降趋势中缓慢恢复。

与前几年一样，大多数细胞疗法试验都集中在解决血液癌症上。然而，评估实体瘤细胞疗法的试验占所有试验的 43%，并且达到了最高的同比增长（从 2021 年到 2022 年为 44%）。

图：实体瘤和血液肿瘤中细胞疗法临床试验的增长对比（来源：nature reviews drug discovery）

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CAR-T 细胞疗法的真实世界数据

为了评估细胞治疗管线的增长趋势是否与细胞疗法的临床使用相关，研究人员分析了 2019 年至 2021 年 IQVIA 专有的医疗和处方索赔数据，并评估了来自CPT、HCPCS和ICD-10临床实践中接受 CAR-T 细胞治疗的患者数量。

总体而言，2021年CAR-T细胞疗法的使用与2020年下半年相似。重要的是，这些数据表明，CAR-T 细胞疗法在临床实践中的使用，已经落后于监管部门的批准数量，这表明它们的使用可能存在实际障碍。

图：2019 年至 2021 年美国医疗机构实施的 CAR-T 细胞疗法数量（来源：nature reviews drug discovery）

为了了解这些障碍，研究人员利用了从 IQVIA 的 CAR T 细胞监测调查中收集的数据，其中包括社区肿瘤学家 (n = 100) 和 CAR-T 细胞专业中心的肿瘤学家 (n = 50) 关于治疗、转诊决策和他们对细胞疗法的看法（包括治疗管理的可及性、有效性和预后）。

在社区肿瘤学家中，不将患者转诊至细胞治疗中心的三大原因包括患者的健康状况 (44%)、患者的成本 (37%) 和患者前往治疗的地理距离 (32%)。

以美国为例，配备进行细胞治疗的设施分析显示，场地密度存在很大的异质性，大多数设施集中在东海岸和西海岸。这种分布不均的情况导致地理距离成为细胞疗法转诊的主要障碍。

根据参与调查的专业中心的肿瘤学家的说法，成本是让肿瘤患者接受细胞疗法治疗的主要障碍（65%），其次是患者的资格和/或健康状况（63%），以及疾病进展（54 %)。 

此外，高达 35% 的专业治疗中心肿瘤学家注意到，CAR-T 细胞疗法批准治疗的等待名单，也可能是他们在临床实践中实施缓慢的一个原因。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/d41573-022-00095-1

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