ICU脓毒症成人患者静脉注射维生素 C的效果

2022-06-24 10:53

ICU脓毒症成人患者静脉注射维生素 C的效果

背景

对在重症医学科 (ICU) 接受血管加压药治疗的脓毒症成人进行静脉注射维生素 C 的评估的研究显示，在死亡风险和器官功能障碍方面的结果喜忧参半。

方法

在这项随机、安慰剂对照试验中，我们分配了在 ICU 中停留时间不超过 24 小时、已证实或怀疑感染为主要诊断且正在接受血管加压药的成年人接受维生素 C 的输注。（剂量为每公斤体重 50 mg）或匹配的安慰剂每 6 小时给药一次，最长 96 小时。主要结局是第 28 天死亡或持续性器官功能障碍（定义为使用血管加压药、有创机械通气或新的肾脏替代疗法）的复合结局。

结果

共有 872 名患者接受了随机分组（维生素 C 组 435 人，对照组 437 人）。主要结局发生在维生素 C 组 429 名患者中的 191 名（44.5%）和对照组 434 名患者中的 167 名（38.5%）（风险比，1.21；95% 置信区间 [CI]，1.04 至 1.40；P = 0.01）。28 天时，维生素 C 组 429 名患者中有 152 名（35.4%）死亡，安慰剂组 434 名患者中有 137 名（31.6%）死亡（风险比，1.17；95% CI，0.98 至 1.40）和429 名患者中的 39 名（9.1%）和 434 名患者中的 30 名（6.9%）分别出现持续性器官功能障碍（风险比，1.30；95% CI，0.83 至 2.05）。两组在器官功能障碍评分、生物标志物、6 个月生存率、健康相关生活质量、3 期急性肾损伤和低血糖发作方面的结果相似。

结论

在 ICU 接受血管加压药治疗的脓毒症成人中，接受静脉注射维生素 C 的患者在 28 天时死亡或持续性器官功能障碍的风险高于接受安慰剂的患者。

脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。这种疾病导致或促成了医院中三分之一至二分之一的死亡，每年在全世界造成多达 1100 万人死亡。治疗包括抗菌治疗、感染源控制和器官支持。在脓毒症中，维生素 C 疗法的抗氧化作用可以减轻氧化应激引起组织损伤。维生素 C 不能由人类合成，许多危重患者的维生素 C 水平较低，这增加了补充维生素 C 的合理性。在一项单中心研究激发了人们对静脉注射维生素 C、氢化可的松和硫胺素给药的兴趣后，随后进行的评估这种联合治疗的随机对照试验没有显示出益处。相比之下，在一项随机对照试验中，接受较高剂量维生素 C（每 6 小时每公斤体重 50 mg）的脓毒症和急性肺损伤患者的 28 天死亡风险低于接受维生素 C 治疗的患者。安慰剂。然而，最近的荟萃分析表明，支持在脓毒症患者中使用维生素 C 治疗的总体证据质量较低。在 3 期、多中心、随机、对照的维生素 C 减轻器官功能障碍 (LOVIT) 试验中，我们检验了以下假设：高剂量维生素 C 可降低脓毒症成人 28 天死亡或持续性器官功能障碍的风险。在重症医学科（ICU）接受血管加压治疗。

方法

试验设计

在这项国际试验中，我们在加拿大、法国和新西兰的 35 个成人内外科 ICU 中招募患者。该方案先前已描述并已在每个参与试验中心获得伦理委员会的批准。

该试验由乐天和约翰赫克特纪念基金会资助。Nova Biomedical Canada 向有要求的试验场所提供了血糖仪、试纸和对照溶液 (StatStrip Express)。在没有资助者的情况下，作者负责试验的设计、规划和协调以及数据分析；所有作者都决定投稿发表。现场调查员、研究人员或训练有素的代表评估潜在患者的资格，研究人员收集数据。患者或其法定代表人提供知情同意；经地方当局批准后，可以通过电话获得同意，或者可以在延迟同意的情况下招募患者，然后在合理可能的情况下尽快获得知情同意。通讯作者撰写了手稿的初稿。所有作者保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的忠实度。

患者

符合条件的患者是在 ICU 停留不超过 24 小时、已证实或怀疑感染作为主要诊断并正在接受血管加压药的成人（≥18 岁）。排除标准包括维生素 C 治疗的禁忌症、接受开放标签维生素 C 或预期在 48 小时内死亡或停止维持生命的治疗。

随机化和治疗

我们以 1:1 的比例随机分配患者接受维生素 C 或安慰剂，通过基于 Web 的集中系统使用可变的、未公开大小的排列块根据站点进行分层。患者、临床医生、试验人员和统计学家不知道试验分组情况。干预组的患者接受静脉注射维生素 C，剂量为 50 mg/kg，混合在 50 ml 的 5% 葡萄糖水溶液或生理盐水中。只要患者留在 ICU 中，每 6 小时给药 30 至 60 分钟，持续 96 小时（即，每天每公斤 200 mg，最多 16 剂）。在对照组中，患者接受了匹配的安慰剂输注（在水或生理盐水中的 5% 葡萄糖）。在每个站点，未参与患者临床治疗的药剂师以非盲方式准备各自的输液。所有其他方面的治疗，包括糖皮质激素（包括具有盐皮质激素作用的药物）和硫胺素的给药，均由治疗团队自行决定。当地研究人员收集住院结果数据，中央管理团队在随机分组后 6 个月与患者或其代表进行电话访谈。如果患者在第 28 天之前出院，则在 6 个月的随访访谈时完成主要结果的确定。

试验结果

主要结果是在试验第 28 天时死亡或持续性器官功能障碍（定义为接受血管加压药、有创机械通气或新的肾脏替代治疗）14的复合结果。次要结果是在 ICU 中没有器官功能障碍的天数以上至第 28 天；28天和6个月死亡率；6个月的生活质量；第 2、3、4、7、10、14 和 28 天器官衰竭；第 3 天和第 7 天的全球组织缺氧（乳酸）、炎症（白细胞介素-1β 和肿瘤坏死因子 α）和内皮损伤（血栓调节素和血管生成素-2）的生物标志物。使用欧洲质量标准评估生活质量生命的 5 维 5 级 (EQ-5D-5L) 问卷，评估流动性、个人治疗、日常活动、疼痛或不适以及焦虑或抑郁，并将这些维度中的每一个分为五个级别，从没有问题到极端问题。器官衰竭是通过连续器官衰竭评估 (SOFA) 的评分来衡量的，根据血压和血管加压素需求、氧合、血小板计数、血清肌酐和胆红素水平对六个器官系统的功能进行分级，以及格拉斯哥昏迷量表上的分数。我们在急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) II 中评估了患者的疾病严重程度，评分范围为 0 到 71，评分越高表明死亡风险增加。根据据报道与维生素 C 治疗相关的潜在副作用，我们记录了 3 期急性肾损伤、急性溶血、和低血糖的发生率作为安全性结果。研究者认为至少可能与试验程序相关的所有意外严重不良事件（即既未预先指定也未纳入结果）在 24 小时内报告给试验协调中心，随后进行调查并报告给数据和安全监测委员会以及负责加拿大卫生政策的政府部门加拿大卫生部。

统计分析

根据一项涉及相似人群的临床试验结果，我们预计对照组在 28 天时死亡或持续器官功能障碍的风险约为 50%。因此，每组 385 名患者的入组将为试验提供 80% 的功效来检测该结果风险的 10 个百分点的绝对组间差异，双边 I 型错误率 (alpha) 为 0.05。考虑到撤回同意和失访，我们计划每组招募 400 名患者。2020 年 4 月 23 日，指导委员会通知数据和安全监测委员会以及加拿大卫生部，将提供符合资格标准的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染患者参与试验。根据分配的试验组，在意向治疗人群中进行了初步分析，以评估维生素 C 优于安慰剂的优势。我们在具有二项分布和对数链接函数的广义线性混合模型中估计了主要结果的风险比和 95% 置信区间，试验地点被视为随机效应。22在对主要结局的次要分析中，我们使用广义估计方程调整了预先设定的基线特征（年龄、性别、APACHE II 评分、基线糖皮质激素接受情况以及从 ICU 入院到随机分组的时间）。在其他预先指定的次要分析中，我们通过应用与分析主要结果相同的变量来比较未调整和调整模型中 28 天的死亡率。我们使用 Cox 模型比较了 6 个月的存活率，并使用累积分布函数比较了 ICU 中直到第 28 天没有器官功能障碍的天数，其中 28 天的死亡编码为负一。此外，我们使用线性混合模型比较了前 7 天的 SOFA 得分，该模型根据受限纵向数据分析包括时间、组交互和生物标志物。对于第 7 天后的 SOFA 评分，我们评估了第 7 天之前死亡或已出院的患者的均值和估算评分的组间差异。对于安全性结果，我们报告了每个预设的安全性结果的数量（在案例裁决后）溶血）和每个试验组的意外严重不良事件。我们酌情将治疗效果估计值报告为风险比或平均值或中位数的差异，无需对多重比较进行调整。分析排除了一名在撤回同意后丢失结果数据的患者。我们对死亡作为主要结局和次要结局的组成部分进行了最佳病例 - 最坏病例未调整的敏感性分析。数据和安全监测委员会审查了两项计划中的中期分析的结果（在 248 和 525 名患者完成了主要结果的随访之后）并建议继续试验。在撰写本报告时，所有试验调查人员仍不知道中期分析的结果。我们根据年龄（<65 岁或 ≥65 岁）、性别、虚弱（根据临床虚弱量表25的 1 至 4 或≥5 分）、疾病严重程度（根据基线 APACHE II 评分预测死亡风险的四分位数），存在感染性休克（定义为使用升压药维持平均动脉压≥65 mmHg，乳酸水平≥ 2 mmol/L与单独使用血管加压剂输注），以及基线维生素 C 水平的四分位数（通过液相色谱-串联质谱法测量）。我们假设维生素 C 对老年患者、基线虚弱和疾病严重程度较高的患者、符合感染性休克严格标准的患者以及基线维生素 C 水平较低的患者更有益。在修改方案以允许 SARS-CoV-2 患者入组后，我们添加了亚组分析，比较了维生素 C 在有和没有 SARS-CoV-2 的患者中的作用，基于治疗效果没有差异的假设. 此外，我们评估了明显亚组效应可信度。

注册和随机化。

从 2018 年 11 月 14 日到 2021 年 7 月 19 日，我们招募了 872 名患者；在这些患者中，8 人错误地进行了随机化，1 人撤回了同意，这使得主要分析人群中有 863 名患者（维生素 C 组 429 人，安慰剂组 434 人）（图 1）。

基线患者的特征。

两组患者的基线特征相似。总体而言，96.7% 的患者接受了至少 90% 预定剂量的维生素 C 或安慰剂（表 2）。患者在 ICU 的中位住院时间为 6 天（四分位距 [IQR]，3 至 12 天），在医院的中位住院时间为 16 天（IQR，8 至 32 天）。两组在 ICU 住院期间联合干预和维持生命治疗的使用和持续时间相似（表3 和 S4）。在 ICU 的前 7 天，各组的尿量和体液平衡相似（表5）。

主要和次要结果。

在第 28 天，维生素 C 组 429 名患者中有 191 名（44.5%）死亡或存在持续性器官功能障碍，而安慰剂组 434 名患者中有 167 名（38.5%）（风险比，1.21；95% 置信区间） [CI]，1.04 至 1.40；P=0.01)（表 2）。在调整预设基线特征后进行的分析中，主要比较的风险比为 1.15（95% CI，0.90 至 1.47）（表6）。在对主要结果未知状态的单个患者进行最佳病例-最坏病例敏感性分析中，结果与主要分析中的结果相似。

次要结果

Kaplan-Meier 6 个月生存分析。

在 28 天时，维生素 C 组 152 名患者（35.4%）和安慰剂组 137 名患者（31.6%）发生死亡（风险比，1.17；95% CI，0.98 至 1.40）。维生素 C 组在第 28 天无器官功能障碍的中位天数为 17 天，安慰剂组为 19.5 天（中位数差异，-2.43 天；95% CI，-7.23 至 2.37）（表 2和图 1）。我们观察到 SOFA 评分（图 S2）、生物标志物（表7）、6 个月生存期（图 2）或与健康相关的生活质量（表 2 ）方面没有显著差异。

亚组分析。

我们观察到预先设定的安全性结果没有显著的组间差异（表 2）。维生素 C 组有 4 起不良事件，安慰剂组有 1 起（表 8）。在维生素 C 组中，1 名患者出现严重的过敏反应不良事件，另一名患者出现严重低血糖事件27，这引发了协议修订，要求在许多中心修改血糖监测。没有可信亚组效应证据（图 3和表9）。

讨论

在这项涉及在 ICU 接受血管加压药输注的脓毒症成人的国际随机、安慰剂对照临床试验中，复合主要结局（试验第 28 天时死亡或持续性器官功能障碍）在接受静脉注射维生素 C 的患者中发生的频率更高比那些接受安慰剂的人。这是一个意外的发现，二次分析——包括对组织缺氧、炎症和内皮损伤的五种生物标志物的评估，直到第 7 天测量——并未确定假定的伤害机制。我们的研究结果不同于最近对维生素 C 单一疗法的荟萃分析，其中包括两项较小的随机试验，评估与我们试验中使用的相同维生素 C 方案。其中第一个是剂量寻找试验，涉及 24 名严重脓毒症患者，他们被随机分配接受 12.5 mg或 50 mg/kg剂量的维生素 C 或安慰剂，每 6 小时一次，持续 4 天。高剂量维生素 C 方案与 96 小时内 SOFA 评分的降低有关。在第二项试验（维生素 C 输注治疗脓毒症引起的急性肺损伤 [CITRIS-ALI]）中，10167 名脓毒症和急性呼吸窘迫综合征患者被随机分配接受维生素 C（50 mg/千克）或安慰剂，每 6 小时一次，持续 4 天。在不考虑死亡竞争风险的情况下，两组在 96 小时内的SOFA 评分相似，但维生素 C 组的 28 天死亡率显著降低。与我们试验一样，在 CITRIS-ALI 试验中，患者在确认资格后 24 小时内进行了随机分组。然而，在我们的试验中，与 CITRIS-ALI 试验中的患者相比，在我们的试验中，患者不需要有严重的呼吸衰竭，并且可能在脓毒症和氧化应激峰值发作之前更早地被招募。在我们的试验中，维生素 C 在随机分组后 4 小时内给药，而 CITRIS-ALI 试验为 6 小时。关于死亡率的不同发现的合理解释是，来自较小试验的大效应估计可能是偶然发生的。29基线特征的差异，例如存在呼吸衰竭或接受血管加压药，也可以解释这种差异。我们试验的主要结局是死亡或持续性器官功能障碍的复合结局，包括死亡以解决竞争风险问题。14维生素 C 对复合结果的所有要素和 6 个月死亡率具有一致的影响。除了提高统计效率外，这些因素还减轻了使用复合结果的缺点。我们分析的其他优势包括限制确定偏倚的盲法、入住 ICU 后约 12 小时的中位入组时间、高方案依从性、确定出院患者的主要结局的肾脏替代治疗部分。28 天前住院，评估生物标志物和基线维生素 C 水平。然而，该试验也有一些局限性。9 名接受随机分组的患者没有为主要分析提供数据；在这些患者中，有 8 人未接受维生素 C 或安慰剂治疗，并且在随机分组后符合预先指定的排除标准。只有一名撤回同意的患者不能被纳入意向治疗分析。鉴于每组中记录的事件数量众多，这些排除的影响可能很小。未收集有关特定病原体和抗菌治疗适当性的信息；然而，在盲法试验中，随机化后治疗的系统性差异不太可能发生。未收集确定基线时是否存在急性呼吸窘迫综合征信息，因此尚不清楚该亚组是否对维生素 C 有不同的反应。尽管这些患者代表了许多高收入 ICU 中正在接受治疗的脓毒症患者国家，试验人群与许多低收入和中等收入国家的患者有很大不同。在 ICU 接受血管加压药治疗的脓毒症成人中，与接受安慰剂相比，接受静脉注射维生素 C 导致 28 天死亡或持续性器官功能障碍的风险更高。

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