基因编辑正当时，全球首款CRISPR疗法将提交BLA申请，诺华牵手Precisio布局

6月21日，CRISPR 基因编辑奠基人之一 Emmanuelle Charpentier 教授所创办的CRISPR Therapeutics （纳斯达克：CRSP） 表示将向 FDA 提交公司 CTX001 的生物制剂许可证申请 （BLA） 。该疗法是一种自体、体外 CRISPR-Cas9 基因编辑疗法，用于治疗输血依赖性β-地中海贫血 （TDT） 和严重镰状细胞病 （SCD） 。 

值得一提的是，CTX001 是目前治疗 TDT 和 SCD 方面临床推进最快的基因编辑方法，同时也是第一个在临床上已被证明概念正确的 CRISPR-Cas9 治疗方法。2021年4月，欧洲药品管理局 （EMA） 曾授予 CTX001 优先药物资格 （PRIME） 。如果此次 BLA 申顺利的话， CTX001 有望成为首款获得 FDA 批准的 CRISPR 药物。 

临床表现上，前不久，CRISPR 与其合作伙伴 Vertex 在 EHA 2022年会上公布了该疗法的最新阳性数据：在44名接受治疗的TDT患者中，42名患者达到最长无输血时长37.2个月，另外2名患者在输血的情况下，输血量分别减少75%和89%；在31名所有以反复性血管闭塞性危机 （VOCs） 为特征的严重 SCD 患者中，胎儿血红蛋白 （HbF）（前两年平均每年3.9次VOC） ，在该疗法输注后，随访期间 （2.0到32.3个月） 均未出现 VOC，到第4个月，SCD 患者的平均胎儿血红蛋白 （HbF） 约占总 Hb 水平的40%，并在此后保持不变。 诺华布局其后 随着该疗法即将申报上市消息的传来，同日 （6月21日） ，另一家总部位于美国北卡罗来纳州的基因编辑公司  Precision BioSciences （纳斯达克：DTIL） 宣布将以每股1.39美元的价格出售公司35971224股普通股，总收益约为5000万美元，资金将用于公司基因疗法管线的研发。 

另外，公司还宣布与制药巨头诺华 （Novartis） 达成体内基因编辑疗法的合作， Precision 将开发一种定制的 ARCUS 核酸酶，该核酸酶将设计用于在基因组的“安全港”位置在体内插入治疗转基因，作为包括镰状细胞病 （SCD） 和β-地中海贫血 （TDT） 等某些血红蛋白病在内疾病的潜在一次性转型治疗选择。 根据协议条款，Precision 将获得7500万美元的预付款，并有资格为未来的里程碑获得总计约14亿美元的额外付款。 多家基因编辑公司布局 遗传性血红蛋白病 遗传性血红蛋白病 β-地中海贫血和镰状细胞病都是由编码血红蛋白关键成分的 β-珠蛋白 （β-globin） 亚基突变引起的，这导致患者自身的成人血红蛋白 （HbA） 异常。 目前，这两种疾病都需要终生治疗，长期输血治疗可以维持生存和抑制疾病的症状，但同时长期的输血、疼痛症状和长期住院，也都会导致预期寿命缩短。唯一可能治愈的治疗方式是造血干细胞移植，也是目前广泛开展的治愈方式，但由于配型困难、移植排斥以及费用昂贵等问题，只有一部分患者能从中获益。 基因疗法给患者带来了希望，其最大的优势在于不需要捐赠，不需要异体移植，而且一次治疗可能导致永久性的“治愈”，有望取代目前并不完美的治疗方案。 

目前，全球已有多家基因编辑公司开发此类产品，将基因编辑技术进行了潜在的产品转化。 今年4月26日，FDA 授予 CRISPR 基因编辑奠基人之一的华人科学家张锋创办的 Editas Medicine 公司基于 CRISPR-Cas12a （Cpf1） 基因编辑技术开发的基因编辑疗法 EDIT-301 用于治疗 β-地中海贫血的罕见儿科疾病称号。此前，FDA 已授予该疗法用于治疗镰状细胞病的罕见儿科疾病称号。目前，该疗法正在进行一项针对严重镰状细胞病患者的临床研究 （RUBY试验，NCT04853576） ，Editas 预计将于2022年启动 EDIT-301 用于β-地中海贫血患者的1/2期研究。 Sangamo Therapeutics 与赛诺菲合作的 ST-400 使用锌指蛋白酶 （ZFN） 基因编辑技术对患者自身 （自体） 造血干细胞进行离体基因编辑而制造成的，通过增加胎儿血红蛋白来产生功能性子代红细胞，用于治疗 β-地中海贫血，目前该疗法正处于临床1期阶段。 国内的博雅辑因的 CRISPR-Cas9 基因修饰 BCL11A 红系增强子的自体 CD34+ 造血干祖细胞注射液 ET-01，是中国首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法和造血干细胞疗法研究产品。2021年9月8日，ET-01 已完成1期临床试验的启动及首例患者入组。 另外，国内邦耀生物和瑞风生物临床前管线中也均有布局此类基因编辑疗法，用于治疗输血依赖型β-地中海贫血患者。 目前，基于 CRISPR 等基因编辑技术的治疗策略的产品转化研发正如火如荼的进行中，基因治疗的时代已经到来，我们也期待这种新型治疗策略能造福更多患者！ 

参考资料 ： 1.https://www.biospace.com/article/crispr-eyes-historic-first-in-gene-therapy/ 2.https://www.biospace.com/article/releases/vertex-and-crispr-therapeutics-present-new-data-on-more-patients-with-longer-follow-up-treated-with-exagamglogene-autotemcel-exa-cel-at-the-2022-european-hematology-association-eha-congress/?keywords=Vertex 3.https://investor.precisionbiosciences.com/press-release

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