研究报告｜TIM-3靶点研发现状

近年来，肿瘤免疫疗法，如PD-1和PD-L1单克隆抗体，在癌症中显示出前景广阔的治疗效果。T 细胞免疫球蛋白粘蛋白 3 (TIM-3) 是另一个重要的肿瘤免疫检查点。接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 单克隆抗体治疗的患者将面临耐药问题，当患者面临抗 PD-1 适应性耐药时，TIM-3 表达增加。

近年来，肿瘤免疫疗法，如PD-1和PD-L1单克隆抗体，在癌症中显示出前景广阔的治疗效果。T 细胞免疫球蛋白粘蛋白 3 (TIM-3) 是另一个重要的肿瘤免疫检查点。接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 单克隆抗体治疗的患者将面临耐药问题，当患者面临抗 PD-1 适应性耐药时，TIM-3 表达增加。

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TIM-3靶点介绍

TIM-3又称HAVCR2，属于TIM基因家族。在人类，TIM家族包括TIM-1、TIM-3和TIM-4，位于染色体5q33.2上。在小鼠中，TIM家族包括TIM-1到TIM-8，位于染色体11B1.1上。

TIM-3作为一种负调控的免疫检查点，存在于不同类型的免疫细胞中，包括T细胞、调节性T细胞(Tregs)、树突状细胞(DC)、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和肥大细胞。TIM-3是一种Ⅰ型膜蛋白，由281个氨基酸组成。它由一个胞外区、一个单跨膜结构域和一个C-末端细胞质尾部组成。

TIM-3有四个配体，包括半乳糖凝集素-9(Gal-9)、癌胚抗原细胞粘附分子-1(CEACAM-1)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和磷脂酰丝氨酸(PS)。Gal-9是第一个被识别的配体。它是一种碳水化合物结合蛋白，特异性地识别TIM-3免疫球蛋白可变区(IgV)中的N-连接糖链结构。TIM-3/Gal-9通过负性调节T细胞免疫来抑制肿瘤免疫。TIM-3IgV结构域与Gal-9的连接可终止Th1免疫应答。

Int J Hematol.2013 Dec;98(6):627-33.

TIM3与其主要配体Gal9的结合导致辅助性T细胞(Th1/Th17)因凋亡而死亡。

在肿瘤微环境(TME)中，肿瘤相关树突状细胞表达的TIM3与凋亡肿瘤细胞释放的高迁移率族蛋白1 (HMGB1)分子结合。这种相互作用阻断了核酸向树突状细胞内体的转运，从而抑制了通常由树突状细胞介导的对肿瘤衍生核酸的先天免疫反应。

成熟自然杀伤细胞TIM3的上调通常诱导细胞因子IL-12、IL-15和/或IL-18的释放，并增加肿瘤细胞的细胞毒性。

在CD8+T细胞中，TIM3与其他抑制性免疫检查点分子如PD-1、CD160的表达；2B4、LAG3等被认为与T细胞分化和活化有关，与IFN-γ和TNF-α水平的增加有关。并且阻断TIM3途径可能会抑制Treg激活。

Das M, et al.Immunol Rev. 2017

同时TIM-3可诱导免疫耐受，TIM-3分子与哮喘、食物过敏及自身免疫性疾病如多发性硬化症和类风湿性关节炎等有关。TIM-3还能抑制T细胞的免疫应答，并与导致慢性病毒感染的免疫耗竭有关。

TIM-3与PD-1共表达于多种肿瘤上，且在PD-1耐药的肿瘤中表达量增加，提升TIM3的表达可能是PD-1抑制剂的耐药机制之一，也为PD-1和TIM-3抗体联合用药以及双特异性抗体提供了依据。TIM-3表达在分化终末期的T细胞上，并且在Treg上的表达也仅限于肿瘤内，理论上联合用药的安全性也高于PD-1+CTLA-4。

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TIM-3靶点临床在研项目概况

TIM-3是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一，但目前国内外尚无已上市药物，诺华、GSK处于3期临床阶段,罗氏、百济神州处于临床II期，国内的恒瑞、智康弘义则处于1期临床试验阶段，复宏汉霖、凡恩世、昭衍生物、智仁美博、丽珠单抗等则处于临床前阶段。

诺华，Sabatolimab（MBG453）

2021年5月25日，MDS适应症获得FDA授予快速审查。Sabatolimab是一款潜在的“first-in-class”单克隆抗体，靶向TIM-3受体。这种受体多在免疫细胞和髓系白血病细胞表面表达，其水平与急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）的严重程度相关。这款疗法可以创新性地同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞，不但可以杀伤癌细胞，而且可能增强免疫细胞的活力。2020年12月底，诺华在ASH大会上公布Sabatolimab联合去甲基化药物HMAs治疗急性髓系白血病(AML)和高危骨髓增生异常综合征(HR-MDS)的临床1b结果：

研究方法：这是一项针对AML或HR-MDS患者的Ib期、开放、多中心、剂量递增的Sabatolimab +HMA(地西他滨[Dec]或阿扎胞苷[AZA])的研究(NCT03066648)。受试者为初诊(ND)或复发/难治(R/R)的成人急性髓系白血病或IPSS-R高危或极高危MDS，或慢性粒单核细胞白血病CMML。患者未曾接受HMA治疗，且不适合强化化疗。

Sabatolimab的递增剂量队列为：240或400 mg q2w (d8，d22)或800 mg q4w(D8)联合Dec(20 mg/m2，iv d1-5)或aza(75 mg/m2，iv/sc，d1-7)，每28天为一个周期。主要目标包括安全性/耐受性；次要目标包括初步疗效和药代动力学。截止到2020年6月25日，48例ND AML患者、39例HR-MDS患者和12例CMML患者接受Sabatolimab+HMA治疗。

研究结果：34例可评价的ND AML患者中，总有效率(ORR)为41.2%，其中CR8例，CR3例，PR3例；35例可评价的HR-MDS患者中，ORR为62.9%，其中CR 8例；高危MDS患者(ORR 50%[11/22])和极高风险MDS患者(ORR84.6%[11/13])均有令人鼓舞的应答率；12例慢性粒单核细胞白血病患者中，11例可评价病例ORR为63.6%，其中CR 2例，mCR 3例，PR 1例，SD伴HI 1例。

葛兰素史克，Cobolimab（TSR-022）

TSR-022是首个公布试验数据的抗TIM3药物，这是一种由Tesaro公司开发的人源化的抗TIM3 IgG4抗体。使用TSR-022进行单药治疗，使31例患者达到了疾病稳定（SD），1例平滑肌肉瘤患者出现部分反应（PR），并且未观察到剂量限制毒性。

2022年ASCO会议上，Cobolimab单药以及联合PD-1单抗治疗晚期实体恶性肿瘤的I期临床研究结果引发了广泛关注。

研究方法：这一多中心开放标签临床研究包含了多个研究臂并进行剂量爬坡。1A为Cobolimab（IV Q2W）单药治疗组，包含6个按照体重计算的使用剂量（0.03~10 mg/kg）和一个1200mg的固定剂量。1B组为Cobolimab（1 mg/kg）+ 纳武利尤单抗（3 mg/kg IV Q2W）联合治疗组。1C组则为Cobolimab（100、300或900 mg） + dostarlimab（500 mg IV Q3W）联合治疗组。主要研究终点是安全性、耐受性，并为2期临床研究探索合适的推荐剂量（RP2D）。

研究结果：研究共纳入104例患者，其中IA组46人，IB组7人，1C组55人，其中有4人从1A组交叉到了1C组。1A组大部分患者为非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤，1B组大部分患者为NSCLC，1C组大部分患者则为NSCLC，皮肤癌以及腹膜间皮瘤。1A组30.4%的患者既往接受过5线以上治疗，1B组42.9%的患者接受过3线以上治疗，1C组33.3%的患者接受过2线以上治疗。

安全性方面：1A组与治疗相关不良事件（TR-TEAE）发生率为67.4% ，1B组为85.7% ，1C组为67.3% 。1A组最常见的不良反应包括疲劳和恶心。1B组最常见的不良反应为腹泻和恶心呕吐。1C组最常见的不良反应为疲劳和皮疹。三个治疗组3级及以上TR-TEAE发生率分别为4.3%、28.6%和14.5%。未发生治疗相关死亡事件以及不良反应导致的延迟给药。各组严重不良反应发生率分别为2.2%、0% 和12.7%，各组因为不良反应导致中止治疗的比例分别为2.2%、28.6%和9.0%。

1A组的剂量限制毒性反应（DLTs）发生率为3.0%，10 mg/kg剂量组1例患者出现了3级以上脂肪酶升高。1B组40.0% 的患者出现了3级以上腹泻及转氨酶升高。1C组没有患者出现DLTs。

在治疗剂量范围内，Cobolimab的血清暴露量水平和使用剂量呈正相关。1A组0.03~0.3 mg/kg剂量组的平均半衰期为2.5~5.8天，1~10 mg/kg剂量组则为6.9~10.2天，1B组和1C组的平均药物半衰期时间分别为6.9天以及9.5~12.3天。

结论: Cobolimab+dostarlimab耐受性良好，并显示出初步的抗肿瘤活性。

罗氏：RO7121661

罗氏研发的RO7121661是一种TIM-3/PD-1双特异性抗体，可结合PD-1和TIM-3两种抑制检查点受体，令功能失调的T细胞恢复活力，使其能够攻击肿瘤。目前正在进行一项针对晚期转移性实体瘤患者的 II期研究。

阿斯利康：AZD7789

AZD7789是阿斯利康重点在研的PD1/TIM3 双特异性单克隆抗体，2021年在美国率先进入临床，适应症为晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤，2022年5月阿斯利康启动在中国的临床I期研究。

SUMMARY

小结

TIM-3靶点临床在研管线竞争程度中等，国内外头部制药企业都有布局，临床III期两个（诺华、GSK各有一个）、临床II期5个（罗氏、百济神州、阿斯利康等）、临床I期8个（礼来、恒瑞等），主要适应症急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）、非小细胞肺癌等实体瘤；全球研发TIM3/PD1双特异性抗体的公司不多，研究进入临床试验的只有阿斯利康、罗氏和礼来，其余皆处于临床前。

T细胞检查点抑制剂是治疗癌症最有前途的新方法之一。TIM-3可以抑制抗肿瘤免疫，但TIM-3在肿瘤免疫中的作用有待进一步研究。以TIM-3为靶点的新治疗方法将很快在癌症治疗中取得突破。