国内自主研发的首个针对1型SMA基因治疗药物的IND临床试验获得批准

6月21日，杭州嘉因生物科技有限公司（“杭州嘉因”）宣布： 中国国家食品药品监督管理局药品审评中心已经批准杭州嘉因生物针对1型脊髓性肌萎缩症（ 1型 SMA ）自主研发的AAV基因疗法EXG001-307注射液的临床试验申请。  

这是国内第一个被批准进入注册临床试验的静脉注射治疗1型SMA的基因治疗。目前国内还没有适用于SMA患者的基因治疗药物获批上市。

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关于SMA的治疗

目前，共有三种治疗SMA的药物获美国FDA批准上市，分别为: 

● 基因治疗药物Zolgensma（诺华） 

● 反义寡核苷酸（ASO）药物诺西那生钠Spinraza（渤健） 

● 小分子药物利司扑兰Evrysdi（罗氏）

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SMA基因治疗的优势

针对1型SMA

● Zolgensma是通过静脉给药的基因治疗药物，一次注射，长期有效 

● 诺西那生钠需通过鞘内注射给药（腰椎穿刺），需要重复及长期给药 

● 利司扑兰为口服用药，同样需要终身服药 

上述3个药物针对1型SMA患儿的部分临床试验结果数据汇总如下：  

1. 1.数据基于三个独立临床试验，各试验入排标准、样本数量、临床终点等均略有区别；

2. 2.数据来自参考文献 [1] Dabbous, et al., Adv Ther (2019) 36:1164-1176；(两种方法分析：频率论和贝叶斯）； 

3. 3.数据来自参考文献[4]Darras BT,et al., N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):427-435;  

4. 4.达到该里程碑时受试者平均年龄为16.6个月（范围：8.2-23.6个月）；

5. 5.获得CHOP-INTEND应答的受试者占比，即：评分相较基线增加了4分； 6.在接受Spinraza治疗且入组≥6个月的受试者中收集并分析了CHOP-INTEND应答情况。

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针对其他型SMA

诺华在2022年3月发布的研究数据显示，已完成的III期SPR1NT临床研究（Zolgensma，静脉输注）数据表明，研究中100%（15/15，SMN1 基因双等位缺失，SMN2基因三个拷贝注）的受试者（入组时基因诊断确诊，无症状）在24个月龄时达到了主要终点，即在无人帮助下站立≥3秒，包括14例在WHO正常发育窗口期内达到这一里程碑的患者。14例患者（14/15，93%）独立行走，其中11例在WHO正常发育窗口内达到了这一里程碑。在研究期间，所有患者（100%）均无须额外的营养和呼吸支持。  

在诺华公布的在另一项针对SMA2型患者的I/II期STRONG研究（Zolgensma,脊髓穿刺，鞘内给药）数据显示，16名接受治疗的患者（入组时患者年龄≥6个月和< 24个月）连续观察12个月后，有13%（2/16）的患者获得了独立站立的能力，其中1名患者（1/2）可以独自行走。 

相比上面两个研究结果，SPR1NT临床研究的结果再次证实了Zolgensma静脉全身给药在有2型SMA风险儿童治疗的显著影响。也进一步就基因治疗后的患儿的发育指标与SMA的自然病程形成鲜明对比，同时也说明对于SMA患者而言，早期基因的精准诊断并及早开展基因治疗是至关重要的。  

注：根据自然病史数据，如果不进行治疗，SMN1 基因双等位缺失，SMN2基因三个拷贝的儿童超过80%会发展为2型SMA，其特征是不能独立行走，需要轮椅，超过30%的患者将在25岁前死亡.[3] 

Zolgensma至今还未在中国上市，同时其市售价格极其昂贵（212.5万美元，约合人民币1400万），故对于中国的SMA患者，目前急需一款安全、有效且可及的基因治疗，能够一次给药，长期有效。 

EXG001-307作用机制和用法均与Zolgensma相似，是一种治疗SMA的基因替代疗法，为静脉全身给药。是从本质上治疗此疾病的一次性治疗方案，有望一次给药长期有效。 

此次EXG001-307针对1型SMA 的基因治疗临床试验申请获得国家食品药品监督管理局药品审评中心临床许可，是公司的又一大里程碑，公司的愿景是 为中国乃至全球患者提供划时代的、安全有效的基因治疗药物。

*封面来源：123rf

*参考文献：

[1] Dabbous, O., et al., Survival, Motor Function, and Motor Milestones: Comparison of AVXS-101 Relative to Nusinersen for the Treatment of Infants with Spinal Muscular Atrophy Type 1. Adv Ther, 2019. 36(5): p. 1164-1176.

[2]Available from: 

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02193074?term=ENDEAR&cond=SMA&draw=2&rank=1&view=results

[3] Darras BT, Finkel RS Spinal Muscular Atrophy. Chapter 25 - Natural History of Spinal Muscular Atrophy. October 2017.

[4] Darras BT et al,.  Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):427-435.