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从0创立Biotech Now vs. Then

2022

07/27

BiG生物创新社

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跟大家梳理一下创建一个biotech的流程，顺便对比一下现在与1970年代biotech创业的主要区别。

最近读了一篇Nature Biotechnology的文章So you want to start a biotech company，关于如何从0开始建立一个自己的公司生物科技公司。正好最近机宝也看了一本关于Genentech的传记，所以结合这两篇读物跟大家梳理一下创建一个biotech的流程，顺便对比一下现在与1970年代biotech创业的主要区别。

首先我们需要知道一些背景知识

在Genentech成立之前(1970年代以前)是没有“Biotech”这个概念的。粗略的分类，当时只有pharma和很少的startup/independent公司。而当时的pharma由于其根源上的“化工属性”，基本上是清一色卖化药的。少数企业，比如礼来，也会卖一些猪胰岛素。

Biotech这个词最初的意思是等同于“建立在重组基因/蛋白技术上的startup公司(不一定仅限于医疗行业)”。随着科技的发展，和资本对于各类生物技术产业化的支持，biotech一词才衍生到了我们现在看到的各类新型的前端生物科技公司(包含了mRNA、基因疗法、细胞疗法等)。

Genentech简单的历史梳理

1973年：第一个重组DNA plasmid问世，发明人S.Cohen+H.Boyer；
1976年：Genentech公司成立，创始人R.Swanson+H.Boyer；
1977年：公司成功研制出重组融合somatostatin，实现重组技术的POC；
1978年：成功研制出重组胰岛素，后以8%的royalty授权给礼来；
1980年：公司IPO，融资$3500万，相当于现在的$1亿；
1986年：公司推出首个拥有100%所属权的产品人生长激素，当年销售额达$4400万，至此，重组技术被认定为可以广泛用于各类蛋白的生产；
1987年：公司推出重组组织纤溶酶原激活物(Activase,抗凝血)；
1991年：公司推出重组干扰素gamma；
1995年：罗氏持股65%；

1995~2004年期间几乎每年公司都有1~2个新产品推出，效率之高以至于在2001年的时候，投资者因为看不到未来公司还能继续保持这种频率而抛售股票，股价于2001年底下跌40%。

1997年：公司转向抗体及抗肿瘤领域，Rituxan利妥昔单抗问世；
1998年：Herceptin曲妥珠单抗问世；
1999年：罗氏增持2000万股($28.7亿)，金额创下当时美国二级市场历史记录；
2003年：公司推出Xolair(奥马珠单抗)，第一个人源化抗体药物；
2004年：公司推出Avastin(贝伐珠单抗)；

2009年：Genentech被罗氏收购，成为全资子公司，更名为Genentech Research and Early Development(gRED)也是罗氏在美国的总部。

Genentech的成立不仅诞生了一个biotech行业，也拉开了高等研究院校与产业合作开发商业化产品的序幕，以及建立了biotech与pharma合作的桥梁。医药行业从1980年代开始正式进入“生物药”时代。

2022年在海外成立一家biotech的具体流程：

第一步：FTO(Freedom to operare) search

当你有了一个可商业化的idea(技术或发明)，首先你需要查一下这个idea是否会侵犯到别人已经申请过的专利，简而言之，是不是已经有人想到这个idea了。如果和别人的专利交集，可以找有经验的专家看看能不能绕开别人专利自己申请一个。

第二步：TTO(Techbology transfer office)

如果你的idea是基于在校时的研究成果，那么这个专利通常是属于学校的，但是你的名字会作为发明者(as the inventor)体现在专利上面。所以即便是你自己用自己的idea去创业，也得跟学校申请“技术转移”。如果学校没有相关的部门，那么可以寻求专业的第三方帮助，花费在$5000~$40000。通常biotech不会纯靠“商业机密/know-how”存活。

第三步：Market assessment

现在你得开始做一个市场调研，看看你的产品能卖给谁，市场有多大。如果你不想自己分析，某些高等院校设有相关部门提供支持，或者你也可以花1~2万美元找个咨询公司帮你做。

第四步：Determining your role

你是要当公司的CEO还是核心技术人员呢？Herbert Boyer是Genentech的创始人之一，作为提供重组基因技术的科学家，选择对公司给予技术支持，而CEO则是由有商科背景的Robert Swanson来担任(事实上，没有Swanson的坚持，也不会有Genentech这个公司)。时至今日依然有很多院校不支持自己的科研人员参与到企业的行政(C某O)岗位中，所以通常技术创始人只能担任“科学/技术顾问”一职。也有一些院校考虑到初创公司需要较更多的技术支持，允许科研人员参与行政管理，条件是等公司发展到某个阶段(上路了)，科研人员就必须辞去该行政职位。

第五步：Hiring

作为Biotech必不可少的是招聘科研人员，你可能会想到招聘自己在院校里同一个实验室的师兄/师姐/师弟/师妹/师傅/徒弟等等。这样虽免去很多人力的麻烦，但是也会遇到一些新的麻烦，比如同一个实验室的人50%都拿出时间去外面工作，对于学校来讲是一种资源流失。而且，企业对于知识产权的保护可能会与院校对学术的公开、公利的性质产生矛盾，从而影响学业进度，这些都需要创始人自己去权衡得失之后做出理性判断。此外，特别需要注意的是成立公司需要懂法律的人，招聘或与第三方的律师事务所签订合约都是公司成立之前应该做好的准备。除了专利相关的法律事务，法务人员重要的是负责后续每一轮融资的legal work，包括小编自己也不是很懂得一系列paper work (出资人的权力、责任什么的)。国外很多知名律所有生命科学方面的专业人才，对于biotech startup还有一定的优惠，这对他们来说是一种“投资”，以便今后吸引更多的biotech客户。

第六步：Forming the startup

万事俱备，可以开公司了！你需要决定到底是以C Corp股份有限公司还是LLC有限责任公司的形式成立公司。二者的主要差别在税务、责任以及正式程度上。

第7步：Securing institutional approval

现在你得和你的学校谈一下成立公司需要学校批准的具体事项，包括：以公司的名义把相关的专利授权过来(exclusive or non-e)，你在这个公司准备拿多少权益，你在公司的角色/职位，你需要花多少时间在你的公司上等等。不少院校会有专门的office来审核这些资料，看看是否会对院校造成负面影响或将来引起不必要法律纠纷。如果科研成果是federal政府资助的，那政府是有可能直接要求你把专利也授权给其他企业的(公益性质比较强)。

第8步：Turning up for the road show

Roadshow就是我们常说的路演。Biotech初创公司通常是由提供核心技术的创始人做主讲。最出色的演讲者一定需要懂得如何“见人说人话，见鬼说鬼话(开个玩笑)”。什么意思呢，就是不同场合准备一套不一样的演讲模式，例如：1）对注重从财务的投资者讲市场痛点、解决方案、怎么用钱、盈利/退出时间表等；2）对有专业背景的研究人员讲科研技术、数据、什么时候进临床等；3）一对一聊的时候先讲团队背景；4）大场面最后再讲团队背景。

现在进入重点：过去和现在的对比

看完这整个流程，再结合Genentech成立的整个过过程，机宝的感想是：虽然biotech创业无论放在什么年代都是非常难，非常有挑战的，但与1970年代相比，现代biotech享受了许多Genentech望尘莫及的资源，例如：

1. 科研院校的支持力度：

当年的学术环境非常排斥学者将科研成果商业化，因为这会损害院校“公益”、“中立”的形象，也会负面影响创始人在学术界的地位。

如今全球最好的科研院校已经有一套完整的支持科学家创业的体系，并且会持续参与孵化、投资，同时给企业提供各种支持和优惠，比如院校自己成为股东，提供资金支持的部分学校会接受企业的延期还款。

但是即便是今天也有学校和企业之间无法解决的矛盾，那就是“要不要发文章”。院校当然希望自己的科研人员使劲发文章，提高科研水平知名度，而企业则是希望等自己的产品基本成型了再公诸于世，以免竞争对手在短时间内追赶上来。就这一点Boyer和Sawson曾经吵得不可开交。

2. 社会和政府的支持力度：

当年由于人们对基因的了解相比现在还非常片面，担心处理不当会造成“生化危机”，所以对重组基因技术保持保守、谨慎的态度。不少国家和地区不支持对DNA进行人工改造的科研，所以一些学者为了完成研究不得不去别的国家，同时还要顶着社会舆论压力负重前行。

现在就不用说了，产业界、学术圈的各种基因疗法、基因编辑搞得是如火如荼，但凡身边有一个干这行的，都是牛X级的存在。

3. 专利申请与保护：

一方面，当年的知识产权法规并不支持对“生物”进行专利保护，因为“just because you found，it doesn't mean you own it” 生物是天然存在的，并非发现者发明的，即便这种生物是通过人工改造的。因此当时很多生物技术只能通过“商业机密”的形式加以保护，但这并不保险。直到1980年，GE的一项生物科技技术，用人工改造过的细菌来降解原油，在几经周折后终于获得了专利，整个行业才看到了转机。

As was everyone associated with commercial biotechnology, Swanson was concerned about the outcome of a high-profi le lawsuit. The Diamond v. Chakrabarty case on the patentability of living organisms was on then Supreme Court’s docket for argument in the spring of 1980. The specific legal question concerned whether General Electric could patent a bacterium that Ananda Chakrabarty, a GE biochemist, had constructed by non-recombinant means to degrade crude oil. The commissioner at the U.S. Patent and Trademark Offi ce had rejected GE’s application, arguing that the patent office could not issue a patent on a living microorganism, considered a product of nature and therefore not patentable under the U.S. Constitution. The commissioner then refused to allow the patent office to review all patent applications involving living organisms or their components until the courts arrived at a decision. The result was a backlog in 1980 of a hundred or more applications, Genentech’s included.

另一方面，当年院校对于专利授权给企业的态度不明朗、知识产权的所属权划分不清晰，Genentech曾几度与Boyer任职的学校UCSF卷入专利战中。

4. 大药企的支持：

由于当年没有biotech这一概念，所以更没有现在这种成熟的biotech+pharma的合作框架。对于二者来说一时间分不清是敌是友，biotech进入会侵蚀pharma的市场，而pharma对于biotech来说几乎是碾压式的存在。事实上，从1920年到1970年代，医药行业就没有再容纳过一家新的公司。

Biotech明白起步阶段一定要跟pharma合作，而pharma却不一定care。例如当年Genentech想把自己卖身给强生(J&J)，而强生的代表人可能根本就没听明白他们的技术，或者是觉得风险太大，叠加根本不知道怎么给biotech估值，最终没能谈成。后来Genentech又想卖给礼来，但最终还是不了了之。

即便最终Genentech将自己的胰岛素授权给礼来，也只能拿到8%的royalty，而当年大部分授权案例的royalty仅仅只有3~4%的水平，这其实也变相体现了pharma和biotech地位的悬殊。

而如今不管是公司合并、收购的数量，还是royalty比例都有大幅的提升，特别是在2004年之后，大部分的royalty在10%以上。

5. 资本的拥护：

Genentech成立之初，除了一个“用重组技术制造人胰岛素”的idea之外，什么都没有。没有资产，没有员工，没有实验室，没有POC，没有胰岛素基因模板，甚至连专利所属权都很模糊。

是的，只需要一个idea，就可以成立一个公司。这也是为什么我们回顾产业历史时，可以看到很多在今天已经成长起来的biotech，例如Regeneron、Amgen、Vertex、Gilead、Biogen等等，从成立到推出第一个产品都经历了差不多10年或更长的时间。事实上，直到2010年，这个时间也没有缩短；从成立到被收购的时间在慢慢缩短，但也是在10年以上。

1）Genentech：1976年成立，第一个产品胰岛素Humulin于1982年上市，赛道好，有礼来加持；

2）Biogen：1978年成立，第一个产品HBV重组蛋白疫苗(授权给了GSK)于1989上市；

3）Amgen：1980年成立，第一个产品EPOGEN(重组红细胞生成素)于1989上市；

4）Gilead：1987年成立，第一个产品Vistide(艾滋病/CMV眼部感染)于1995年上市；

4）Regeneron：1988年成立，第一个产品Arcalyst(IL-1抑制剂)于2008年上市；

5）Vertex：1989年成立，第一个产品Agenerase(HIV)1999年上市。

所以这非常考验投资者的耐心、对行业的理解，以及信心。特别是在1970年代，当时根本就没有biotech的估值模型，风投机构基本上没有配医药/生命科技相关的专业研究员，除了创始人以外，没有人给投资经理做课外辅导或者心理按摩。总之，当年给biotech拉融资是一件非常难的事情。直到有了Genentech成功的先例，特别是在公司一次又一次证明重组基因技术可以广泛用在不同蛋白上(somatostatin、insulin、growth hormone、interferon等等)，后面的企业拉融资才开始变得比较顺风顺水。

当然，现代的biotech正面临着很多新时代的挑战(比如卷得飞起)，我们尊重、敬佩并支持每一位创业者！欢迎各位创业者和投资者加入我们一起来讨论你们亲身经历过的挑战！

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