【神麻人智】脑组织氧反应可作为反映动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑乳酸水平的指标

背景

早期发现是否发生脑部缺血和代谢衰竭对于重症蛛网膜下腔出血（SAH）患者的治疗至关重要。当吸入氧气浓度百分比（FiO2）增加至1.0时，可以观察到脑组织氧分压（PbtO2）有不同程度的上升。这项前瞻性研究的目的是评估3分钟快速高流量氧考验后可以用脑微透析是否能检测到动脉瘤性蛛网膜下腔出血的患者有脑缺血风险。

摘要

方法：20个重症SAH患者陆续接受了连续的PbtO2和微透析监测。将FiO2提高到1.0，持续3分钟（FiO2考验），每天两次。研究PbtO2变化值与脑微透析上记录的脑乳酸浓度、乳酸-丙酮酸比和甘油浓度的相关性，并为每个结果参数创建了多变量线性和逻辑回归模型。

结果：经预定义排除后，400次试验中有274次的结果被纳入分析。FiO2考验中PbtO2增幅（ΔPbtO2）减小与高乳酸浓度密切相关（P<0.001），且乳酸浓度>4 mmol/L时，患者更容易发生脑缺血（优势比0.947;P=0.04）。当乳酸浓度>4 mmol/L时，ΔPbtO2中位数（四分位距）为7.1 (4.6-12.17) mmHg。正常乳酸值（≤4 mmol/L）时，ΔPbtO2中位数（四分位距）为10.2（15.76-14.24）mmHg。对比于高糖酵解乳酸升高期间，ΔPbtO2中位数在缺氧期间显著降低（分别为4.6和10.6 mmHg；P<0.001)。而乳酸-丙酮酸比和甘油水平主要是由基线特征确定。

结论：3分钟的FiO2考验对于SAH患者是一项易行的床边诊断方法。FiO2考验期间PbtO2显著升高可以作为替代指标估计脑乳酸浓度，并可以识别有即将发生缺血风险的患者。

引言

多模态神经监测在重症蛛网膜下腔出血 (SAH) 患者的管理中具有不可估量的价值。由脑血管痉挛、微血栓形成或皮质扩散性抑制引起的延迟性脑缺血导致继发性恶化是造成SAH的高发病率和高死亡率的重要原因。清醒患者的神经系统检查可以检测到严重的脑灌注不足，镇静患者的治疗决策通常依赖先进的神经监测技术。然而，很少有全方位的多模式监测，大多数中心仅依赖经颅多普勒 (TCD) 超声检查和颅内压 (ICP) 监测。越来越多的证据表明，针对脑组织氧分压（PbtO2）治疗方案可能可以改善创伤性脑损伤 (TBI) 后的脑功能。脑微透析可深入了解脑代谢，并提供进一步的标志物，证明与SAH后脑缺血的发生和预后相关。然而由于脑微透析昂贵且复杂，至今尚未纳入常规临床实践。因此，需要新的可行性替代参数来检测即将发生的脑缺血。

FiO2增加会导致PbtO2不同程度上升。经过至少3小时的高浓度氧流量干预治疗，在严重TBI患者中可以观察到PbtO2与各种脑代谢量之间的强相关性。这项前瞻性研究的目的是评估是否可以通过快速且易于执行的3分钟高流量氧考验借助脑微透析识别有脑缺血风险的患者。

方法

这项前瞻性研究陆续招募了2016年2月至2019年1月期间的20名需要持续脑部多模式神经监测（包括PbtO2和微透析监测）的重症动脉瘤性SAH患者。维也纳医科大学伦理委员会于2015年1月8日批准了该项研究（参考编号 1871/2014）。符合研究纳入标准的包括了被镇静和需要机械通气的患者，他们无法在招募前书面同意参与研究。一旦患者恢复意识并能够理解研究的性质和目的，就获得了回顾性许可。

临床管理

所有患者入院时通过头颅计算机断层扫描 (CT)、CT 血管造影和数字减影血管造影确诊动脉瘤性SAH，并进行脑室外引流以控制ICP。最初的72小时内由显微外科和血管内技术方面经验丰富的神经外科医生团队用血管内弹簧圈或外科夹闭修复了动脉瘤。

所有纳入实验的患者都进行了多模态神经监测，其中包括意识水平下降（格拉斯哥评分<9）和全脑水肿伴基底池和半球脑沟消失的患者。研究期间，对所有患者都进行了PRVC模式的机械通气，最初持续使用丙泊酚和瑞芬太尼用于镇静和镇痛，3-5天后改用咪达唑仑和舒芬太尼。在不全镇静的情况下，可以依此追加氯胺酮、丙泊酚或美索比妥。所有患者从确诊SAH到入院后第21天每4小时接受一次60 mg的肠内尼莫地平。根据医疗常规，将ICP维持在<20 mmHg、脑灌注压 (CPP) >60 mmHg、PbtO2>20 mmHg。

多模态神经监测

我们机构中，需要长期镇静的重症动脉瘤性SAH患者常规接受有创性脑神经监测，包括ICP、PbtO2和脑微透析。本研究中使用NEUROVENTPTO的2L导管（Raumedic AG，Helmbrechts，Germany）进行持续ICP和PbtO2监测。NEUROVENT探针被放置在与微透析导管相邻的脑实质中（70 MD 螺栓导管或70 MD 导管，M Dialysis AB, Stockholm, Sweden），两者均通过2腔螺栓（Bolt kit PTO 2L; Raumedic AG, Helmbrechts, Germany）插入。在去骨瓣减压术的前提下，两个探头被放置在Kocher 点前1至2cm处，进入假定的大脑前动脉和中动脉分水岭，与破裂的动脉瘤同侧，或在前交通动脉或基底动脉瘤的情况下，放置在蛛网膜下腔血凝块最大延伸的一侧。随后进行CT扫描，以确认放置在健康脑组织中，排除局灶性水肿或出血的情况。

微透析探针以0.3 µL/min的流速灌注“灌注液 CNS”（M Dialysis AB）。探针插入后3小时开始取样，每1到2小时收集一次到微瓶（M Dialysis AB）中，并立即使用床边微量透析分析仪（ISCUSflex; M Dialysis AB）分析乳酸、丙酮酸和甘油的浓度。取3小时内的乳酸、乳酸/丙酮酸比（LPR）和甘油升高的平均值，以确定对每次FiO2考验的代谢反应。脑乳酸> 4 mmol/L、LPR> 40和甘油>100 µmol/L 被认为是脑缺血的指征。脑乳酸> 4 mmol/L与初始的PbtO2（PbtO2基线值）相关，以区分高糖酵解乳酸升高（PbtO2基线值≥20 mmHg）和低氧乳酸升高（PbtO2基线值<20 mmHg）。

从入院当天确诊SAH到入院后第21天，每天对两个大脑半球中动脉的平均流速进行TCD检查。探针同侧的检查结果纳入同一天的FiO2考验结果。

研究方案

连续记录PbtO2。在稳定条件下，在开始FiO2考验前10分钟对PbtO2进行平均，以获得具有代表性的基线值。在不知道微透析值的情况下，FiO2在3分钟内增加到1.0，然后立即设置为基线值。在3分钟结束时，进行血气分析以测量动脉氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PbtO2）、动脉氧饱和度（SaO2）和血红蛋白（Hb）浓度。FiO2考验后PaO2仍<150 mm Hg，表明肺氧合不良，被排除在实验之外。

使用 Kinetica 3.0（nnaPhase，Philadelphia，PA）分析每次FiO2考验开始后30分钟内的PbtO2动力学。测定PbtO2峰值（PbtO2max）、达到PbtO2峰值的时间（tmax）以及在每次实验开始后前30分钟内PbtO2的曲线下面积（AUC）（AUC0-30）。考验期间ΔPbtO2定义如下：ΔPbtO2=PbtO2 max-PbtO2基线值。另外，排除FiO2考验是否存在伪影以及 tmax值<100或>950秒，这表明除了FiO2变化之外的因素（例如，护理、临床干预或病人运输）可能是导致PbtO2增加的原因。另外，CPP是30分钟观察期内的平均值。

统计分析

通过拟合每种组合的线性混合模型来检查肺部和全身初始条件（FiO2、PbtO2基线值、CPP、TCD、PaO2、 PaCO2、SaO2、Hb）和 FiO2考验参数（PbtO2 max、tmax、AUC0-30、ΔPbtO2），它们各自之间的相关性作为因变量，将FiO2考验参数作为自变量；计算P值估计它们的潜在相互作用。此外，计算了皮尔逊相关系数。对于简单的皮尔逊相关系数，没有考虑对患者多次观察的影响，因此应谨慎解释结果。为了研究FiO2考验、基线特征和血气变量与脑代谢（乳酸、LPR、甘油）的相关性，首先为自变量和因变量的每个可能组合拟合了单变量线性和逻辑回归模型。仅使用单变量模型中具有显著P值（<0.05）的变量为每个结果参数创建多变量线性和逻辑回归模型，以避免过度拟合。

为确定的脑缺血阈值（乳酸浓度>4 mmol/L，LPR >40，甘油>100 µmol/L）创建逻辑回归模型。由于对每位患者进行了>1次FiO2考验，所有上述模型均包含了患者特异性随机效应。对于脑乳酸，采用受试者工作特征曲线分析逻辑模型的优度。进行Mann-Whitney U检验以研究 ΔPbtO2在高糖酵解和低氧乳酸升高之间是否存在差异。在探索缺血参数与Hb浓度两者相关性的分析中，创建了3个线性混合模型，其中乳酸、LPR和甘油作为因变量，确诊SAH后时间（天）和Hb浓度作为应变量，包括每一位患者的随机效应。

P值<0.05被认为具有统计学意义。多次测试未进行校正，因此所有P值都是描述性的，假定生成的。使用统计软件R 3.5.3 版进行计算。

结果

患者特征如表1所示。共进行了400次FiO2考验：73人因肺氧合不良（PaO2<150 mm Hg）被排除，53人因tmax <100或> 950 秒被排除。因此，20名患者的274次FiO2考验结果纳入分析。每名患者的考验次数中位数（四分位距 [IQR]）为12（8.75 至 18.75）。

基线参数

基线参数（FiO2、PbtO2基线值、CPP、TCD）、动脉血气变量（PaO2、PaCO2、SaO2、Hb）、FiO2考验变量（PbtO2max、tmax、AUC0-30、ΔPbtO2）和微透析参数（乳酸、LPR、甘油）见表2。确定了基线参数和FiO2考验变量之间的以下相关性：PbtO2max与PbtO2基线值（r=0.93；P<0.001）和PaCO2（r=0.38；P <0.001); tmax与Hb呈正相关（r=0.20；P<0.001），与PbtO2基线值呈负相关（r=-0.14；P=0.01）；AUC0-30与PbtO2基线值（r=0.98；P<0.001）、PaO2（r=0.02；P=0.02）、PaCO2（r=0.40；P<0.001）呈正相关，ΔPbtO2与PbtO2基线值呈正相关(r=0.62; P<0.001) 和 PaCO2(r=0.30; P<0.001)，与FiO2负相关 (r=-0.13; P=0.04)。FiO2考验变量与CPP、TCD或SaO2之间无明显相关。

脑微透析参数受到几个基线指标的显著影响。在单变量线性模型（表3）中，除了Hb（P<0.001）外，脑乳酸与基线参数（FiO2、PbtO2基线值、CPP、TCD）或血气变量（PaO2、PaCO2、SaO2）没有明显相关性。高FiO2和高Hb与低LPR密切相关（分别为P=0.04和<0.001）。甘油与FiO2（P=0.002）、Hb（P=0.001）呈正相关。甘油与PbtO2基线值（P<0.001）、CPP（P<0.001）和SaO2（P=0.03）呈负相关。在多变量线性分析中，高浓度Hb与高乳酸（P<0.001）、低LPR（P<0.001）密切相关，而甘油明显受FiO2(P=0.02）、PbtO2基线值（P<0.001）和CPP（P<0.001）影响。

非缺氧情况下（PbtO2基线值≥20 mm Hg），在59.8%和40.2%FiO2考验中观察到脑乳酸浓度升高> 4 mmol/L。相反，在69.5%和30.5%FiO2考验脑缺氧期间，观察到脑乳酸浓度<4 mmol/L。

FiO2考验变化特征与脑缺血

表3总结了缺血标志物（乳酸、LPR和甘油）的单变量和多变量线性模型的结果。在多变量模型中，ΔPbtO2较低的患者脑乳酸水平显著升高（P<0.001），而LPR仅受Hb浓度的影响（P<0.001）。脑甘油水平受到几个基线参数的显著影响，包括FiO2、PbtO2基线值、CPP和PbtO2max。

单变量和多变量逻辑回归分析的优势比 (OR) 见表4。FiO2考验期间ΔPbtO2较高的患者AUC为 0.869（图1A），发生缺血性乳酸水平增高的风险较低（OR 0.947；P=0.04）。脑乳酸水平>4 mmol/L时的中位（IQR）ΔPbtO2为7.1 mmHg（4.6至12.17 mmHg），当乳酸值≤4 mmol/L时为10.2 mmHg（5.76至14.24 mmHg）（图1B）。图1C显示了同一患者在不同脑乳酸水平下2次FiO2考验结果。与低氧乳酸升高相比，高糖酵解乳酸升高使ΔPbtO2明显降低（4.6 mmHg，IQR 2.8至6.7 mmHg；10.6 mmHg，IQR 6.3至13.7 mmHg；P<0.001）（图1D）。此外，Hb高的患者乳酸值升高风险增加（OR 2.248；P<0.001）。在多变量模型中，仅低浓度Hb与LPR >40 相关（OR 0.224；P<0.001）。在多变量回归模型中，甘油水平升高>100 µmol/L 与低PbtO2基线值（OR 0.620；P<0.001）、高PbtO2max（OR 1.283；P=0.002）和高浓度Hb（OR 2.464；P<0.002）密切相关。

图1 脑组织氧张力的变化作为反映缺血性乳酸水平的预测指标。

Hb浓度与脑缺血的微透析标志物密切相关（表 3、4）。但Hb还与确证SAH后的时间呈强负相关（r=-0.63；P<0.001）。线性混合模型中包含确诊SAH后的时间（天）和Hb浓度作为乳酸、LPR和甘油的应变量，Hb浓度没有显著差异。(Table, Supplementary Digital Content 1, http://links.lww.com/JNA/A306).

讨论

尤其是在缺氧条件下，PbtO2的上升值，似乎是识别脑组织中乳酸水平升高的有效标志，ΔPbtO2高的患者发生脑缺血的风险较低。然而，FiO2考验并不能表明LPR升高是细胞水平能量衰竭的终末途径，因为LPR升高可能与缺血和其他病理状况（如线粒体功能障碍）有关。我们的研究中，关于甘油，得到了矛盾的结果。我们研究发现脑组织甘油水平主要受基线值的影响，因而限制了FiO2考验预示脑缺血的参考价值；且脑组织甘油浓度测量的特异性有限，会受到全身甘油浓度的影响。Hb随着时间推移明显下降，而缺血大多发生在SAH发病后数天延迟出现，研究中Hb下降很可能与确诊SAH后时间的密切相关，而不是与缺血事件直接相关。

尽管临床中经常进行FiO2考验，但这是第一项关于这种常规高流量氧考验与SAH患者脑代谢之间关系的研究。已知PbtO2与FiO2相关，因此可以简单地通过增加FiO2来增加它。本研究中使用的FiO21.0的3分钟考验就足够了。先前的研究表明，在FiO2增加到1.0后1分钟，PbtO2上升的就已经很明显了，之后趋于平缓。 尽管更长的超氧合时间可能会产生更高的PbtO2max，但3分钟作为常规临床中的诊断考验是更可行的选择。

生理条件下Hb完全饱和，因此在FiO2考验期间PaO2的增加是由血浆中非Hb结合氧介导的。虽然生理溶解仅占氧气运输的2%至3%，但它是PbtO2的增加的主要原因。大鼠皮层的共聚焦显微镜显示，10%到20%的脑毛细血管在任何特定时刻都不含有红细胞，这强调了非Hb结合氧转运的重要性。

在进行FiO2考验时，有几个影响氧气反应的因素必须考虑到，本研究中阐述了这些问题。局部脑组织氧合情况由肺功能、氧转运、CPP、脑血流量、周围组织弥散特性、脑氧提取分数、脑耗氧量等多种因素决定。当氧气从肺泡通过肺进入血液时，PbtO2的增加可能会受影响。因此，动脉血气分析对于评估FiO2考验至关重要。肺氧合不良是FiO2考验期间影响PbtO2反应的主要决定因素，PbtO2与肺部疾病导致的低PaO2高度相关。因此，我们排除了导致PaO2<150 mmHg的FiO2考验（以排除肺氧合问题），目前的研究不存在这种影响，试验结束时的动脉血气分析也足以排除肺的因素。

评估FiO2考验的影响时，考虑脑微灌注非常重要。高氧流量不仅增加了肺泡和血液之间的氧梯度，还有脑毛细血管和脑组织之间的氧梯度，同时又取决于毛细血管的密度。根据菲克定律，扩散由浓度梯度决定，也由扩散面积和距离决定，即由微灌注决定。局部PbtO2

由局部脑血流量、毛细血管密度和星形胶质细胞肿胀决定，这些因素反过来会影响FiO2考验的参数和脑缺血的代谢标志物。此外，PbtO2已被证明比氧输送更能指示氧气弥散程度。

受损的细胞代谢可能导致细胞毒性水肿，由于扩散距离增加，导致氧应答减弱。已知脑乳酸在扩散受限的病理条件下升高，例如缺氧或脑水肿。在我们的研究中，ΔPbtO2（即氧扩散）在乳酸水平升高时明显降低。此外，低氧期间的氧气反应比高糖酵解乳酸升高期间低得多，这表明在细胞毒性水肿条件下氧气扩散能力更加受限。

总体而言，局部PbtO2反映了细胞外空间中氧气的可用性，用于有氧能量的产生。在TBI后高氧合的治疗环境中，FiO2提高至1.0的长期治疗性增加与脑乳酸，谷氨酸和LPR的伴随降低有关。尽管这些发现表明FiO2的增加可能会改善大脑氧化代谢，但这仅在高氧合至少3小时后发生。在我们的研究中，增加FiO2（3分钟）是一种诊断方式而不是治疗。然而，医源性地增加供氧和脑代谢进一步支持我们的结论，即FiO2考验期间的氧合程度反映了微灌注的储备能力。然而，应避免长期高氧，因为它与SAH患者不良预后的风险增加有关。研究发现PbtO2max与PbtO2基线值密切相关。据报道，在TBI患者中，PbtO2反应高度依赖于PbtO2基线值，但与PaO2、PaCO2或CPP（即与肺功能和血压相关的变量）无关。因此，ΔPbtO2反映实际PbtO2的增加，可能是更好的反映脑氧储备容量的标志物。

生理情况下，脑血管将脑氧水平主动维持在正常范围内。高氧分压会引起脑阻力血管收缩，这种在动物模型中观察到的调控机制似乎是PbtO2对PaO2变化的低反应性及其与脑血流量负相关的原因。研究表明，健康人群的PaO2的增加会显著减少脑血流量，从而维持稳定的脑氧合，意味着正常脑组织PaO2的增加不一定会导致脑氧合的增加。但是在外科手术过程中，已经表明脑氧合对FiO2增加的反应在病理皮层中受到极大的损害，而在正常脑组织中可以忽略不计。在重度TBI患者中，PbtO2与脑血流量密切相关。SAH早期，脑微血管系统的活性氧反应受损，扰乱了自我调节过程，使CPP更直接地依赖于全身动脉压。由于CPP与脑氧反应明显相关，因此氧反应可能被视为局部脑血流的替代标志物。因此，根据我们的观察得出，在病理学条件下，PaO2的增加会导致PbtO2的急剧增加。

这项研究有几个重要的局限性。由于实验是探索性的，样本量仅限20名参与者，每天进行两次FiO2考验，以测试在临床环境中的可行性。在13%的FiO2考验中，数据收集中断是因为观察期间由于升高FiO2以外的原因（包括护理、临床干预或患者转运）导致高氧合。此外，结果仅限在FiO2考验结束时 PaO2>150 mmHg以排除肺氧化问题。如van Santbrink等人所建议的，在FiO2考验开始之前没有常规进行血气分析，因此无法计算组织氧反应（ΔPbtO2/ΔPaO2）。这样做可能会降低FiO2考验排除率。最后，本研究未进行脑血流量测量。重要的是，由于患者数量有限，只能定义估计值而不是明确临床阈值。

结论

将FiO2增至1.0持续3分钟是一种易行且安全的床旁诊断试验，用于估计脑组织氧弥散是否受损。在FiO2试验期间PbtO2的升高可能是反映脑乳酸浓度的替代标志物，需要更进一步的研究来证明其临床有效性，并确定在临床实践中使用的不同缺血阈值。

述评：

在重症蛛网膜下腔出血的患者，尽早发现脑部缺血和代谢衰竭并给予及时处理和治疗，对患者远期的恢复至关重要。临床上对神志清楚的患者，可以使用神经系统检查，但镇静的患者需要依赖各种神经监测技术，如经颅多普勒超声检查和颅内压监测，脑微透析等。

临床上发现当吸入氧气浓度百分比增加到1.0时，可以观察到脑组织氧分压的不同程度的升高，增幅越小，乳酸浓度越高，脑缺血可能越大。为了更早的发现患者的异常，本研究深入研究了这项临床上常用的诊断实验，即“3分钟高氧流量考验” 结合脑微透析，作为识别脑缺血危险的检测方式，希望能更早的发现患者存在的脑缺血和代谢异常。这是第一项关于这种高流量氧考验与重症蛛网膜下腔出血患者脑代谢之间关系的研究。

本研究选取了20名重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血的患者，在确诊后到之后的21天，每天给予“3分钟高氧流量考验”2次，分别在考验前后检测pbtO2，进行血气分析、微透析，分析各项指标的水平。通过拟合单变量线性和逻辑回归模型分析其中的相关性。结果发现，高氧流量考验中pbtO2上升较高的患者发生缺血的风险较低。其他指标（PaO2、PaCO2 、CPP 、LPR、甘油等）与脑缺血的相关性不明确。

总之“3分钟高氧流量考验”，作为一种易行且安全的床旁诊断实验，pbtO2上升值是否可以成为反映脑乳酸浓度的替代标志物，需要进一步研究来证明其临床有效性，并确定在临床实践中使用的不同缺血阈值。

编译：李芸  述评：谭弘

文献链接：  Hosmann A, Schnackenburg P, Rauscher S, et al. Brain Tissue Oxygen Response as Indicator for Cerebral Lactate Levels in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Patients. J Neurosurg Anesthesiol. 2022 Apr 1;34(2):193-200.

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