肿瘤的精准治疗：“魔法子弹”---ADC药物

ADC概念最早源于诺奖得主Paul Ehrlich于1913年代提出的“魔法子弹”。1950年代初获得重大进展：鼠抗白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于白血病治疗；之后随着人源化抗体技术不断成熟，ADC药物发展不断进展，但同时仍面临靶点鉴定能力不足、毒性过高或过低、免疫原反应强等众多挑战。

2000年，首款ADC药物Mylotarg（辉瑞/惠氏）获FDA批准上市用于治疗白血病，但因严重肝毒性反应和无明显生存获 益而于2010年被撤市，2017年Mylotarg通过优化给药方案改善了疗效和安全性，重新获批上市。2011年第二款ADC Adcetris获批，2013年第三款ADC Kadcyla获批，2017年第三款ADC Besponsa，2018年第四款ADC Lumoxiti相继获批。

截至目前，全球已有14 款 ADC 药物获批上市（截至2022年6月22日）

ADC药物由靶向特异性抗原的重组单克隆抗体（mAb）通过连接子（linker）与细胞毒性小分子药物（payload）相偶联而成；该系统可被比作“生物导弹”，抗体作为“制导系统”，毒素作为“弹头”，可根据特定抗原”设定”，对人体中特定组织区域的目标发动“打击” 。
ADC药物结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，兼具两种疗法的优势。相比化疗药物，ADC药物由于抗体部分可以定向作用于肿瘤部位，因此具有更好的安全性，其副作用更小。同时，传统靶向疗法通过抑制肿瘤生长或促进肿瘤杀伤的某些信号通路或生理过程发挥作用，ADC药物主要通过直接抑制肿瘤细胞有丝分裂、破坏 DNA 结构而发挥药效。ADC药物在进入血液后，其抗体部分将识别并结合靶细胞的表面抗原；随后ADC抗原复合物由内吞通路介导进入细胞。在细胞内，可剪切连接子对肿瘤细胞内的环境因素敏感，会被特定 pH 值环境、蛋白酶、或某些化学物质裂解；携带不可剪切连接子的 ADC 药物被溶酶体消化，从而释放药物。某些 ADC 药物的小分子可以穿透细胞膜进一步杀伤周围的癌症细胞，即旁观者杀伤效应。此外，ADC 也具备 CDC、ADCC、ADCP 等抗体的免疫效应。

为了使ADC药物能高效的通过细胞内的生物过程发挥作用，实现理想的疗效和安全性，在构建ADC时需要综合考虑五大核心要素：靶点、抗体、连接子、 偶联方式、毒素。

ADC药物的靶点鉴定对ADC成药性有决定性作用，合格的ADC靶点应具备：

（1）组织特异性：为了减少脱靶毒性，所选靶点应该在靶组织细胞上特异性高表达，而在正常组织上不表达或者低表达。

（2）靶抗原不易从靶组织脱落：抗原不易从靶组织脱落而进入循环系统，以避免抗原在体内循环系统中与 ADC药物结合，从而减少聚集至靶部位的量，影响药物的疗效和安全性。

（3）靶抗原与ADC结合后可被有效内化：靶抗原能够高效的通过受体介导的内化途径被内化，内化过程中构型不应发生改变；靶抗原与ADC结合后表达量不会下降。

传统的ADC靶点主要选取癌细胞表面抗原，该类抗原缺陷包括：高间质肿瘤压力，抗原表达下调，物理和动力学屏障会削弱细胞毒素的吸收。

新一代的ADC靶抗原瞄准肿瘤基质抗原、肿瘤脉管系统抗原、驱动癌基因蛋白。该类新型抗原深刻影响肿瘤生长、转移和复发，被认为有潜力实现有效的疾病控制。

ADC和双抗药物的热门靶点

ADC抗体承担靶向定位及毒素运载的功能，需要具备高靶点特异性、高亲和力、低免疫原性、高内吞性、长半衰期的特征。人源IgG是ADC使用的主要抗 体骨架，包含四个亚类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，它们的恒定结构域和铰链区结构不同。

除了辉瑞的两款ADC（Mylotarg，Besponsa）选择IgG4外，IgG1已成为上市ADC的主流抗体骨架选择。与 IgG1 相比，IgG4 分子会进行动态 Fab 臂交换，导致不希望的脱靶效应从而降低其体内功效。而IgG1 抗体具有较长的血液半衰期，更高的FcγR 结合效率，更强的激活抗体依赖的细胞介导的毒性（ADCC）及补体依赖的细胞毒性（CDC）效应，不易形成多聚体，因此成为目前ADC的主流选择。

毒素理化特性直接影响ADC对靶细胞的杀伤能力。所以，ADC细胞毒素通常具备以下特征：

（1）作用机制明确，在细胞内不易降解。基于ADC的作用机制，目前理想的毒素分子靶点主要位于细胞内，因此毒素释放入细胞后不能在胞内生化环境中降解失活。

（2）毒素的细胞毒性足够高。因为通常肿瘤部位摄取毒素量很低，因此毒素分子需在较低组织浓度下也可高效杀伤肿瘤细胞。

（3）药物结构可被改造修饰，从而可被连接到抗体上。

（4）半衰期短 ：减少在血液过程循环中从ADC上意外脱落后造成的毒副作用。

（5）疏水性、透膜性强（非必要）：具备该特征的毒素胞内释放后可穿出细胞膜发挥旁观者效应，杀伤周围抗原低表达细胞。

根据作用机制不同，ADC毒素分为六类。

其中，微管蛋白抑制剂（MMAE为代表的）应用最成熟，DNA拓扑异构酶Ӏ抑制剂（DXd为代表）最具前景。

已上市的14款ADC药物中有7款药物选用微管蛋白抑制剂，占比达到50%。历史销量最大的两款ADC, Kadcyla和Adcetris均以微管蛋白抑制剂为毒素 ；其中MMAE是应用最成熟的微管蛋白抑制剂，以MMAE为毒素的ADC占比达到上市总数的36%，首款国产ADC爱地希也以MMAE为毒素。

DNA拓扑异构酶 Ӏ抑制剂是新一代毒素分子的代表，对非分裂期的癌细胞具有杀伤效果，并可杀伤对经典微管蛋白抑制剂（紫杉醇等）耐药的癌细胞，已有两款采用该毒素的ADC上市，其中第一三共采用独家开发的DXd毒素，打造出DXd ADC技术平台，开发出“最强ADC”Enhertu和多条ADC临床管线。

另外三种新型毒素中，ADP/延伸因子2抑制剂和近红外光敏剂已有药物上市，证明了新型ADC毒素的临床可行性；RNA聚合酶Ⅱ抑制剂尚无药物上市。

ADC连接子需具备以下4个基本特性以保证ADC的安全性和有效性 ：

（1）在血液循环中保持高稳定性，减少意外断裂产生的毒副作用；

（2）在靶区域特异 裂解，有效释放毒素；

（3）亲水性高，减少ADC在血液中因聚集而被清除，拓宽对疏水性毒素的兼容性；

（4）具有对ADC抗体和毒素的定点连接能力。

连接子从性能上可以分为两大类：可裂解连接子和不可裂解连接子；

可裂解连接子是发挥旁观者杀伤效应的前提，因而成为ADC连接子的主流趋势。可裂解连接子又包括化学裂解连接子和酶催化裂解连接子两种。常见的不可裂解连接子包括硫醚键连接子、马来酰亚胺键连接子。

可裂解的连接子具有旁观者效应，从而可杀伤异质性肿瘤中的抗原低表达细胞，已成为主流的ADC连接子。

采用可裂解连接子的ADC在被抗原高表达的肿 瘤细胞内吞后，随后在溶酶体内降解后，可释放出能扩散出细胞膜的游离毒素（疏水、不带电），从而进一步杀伤抗原高表达肿瘤细胞周围的抗原低表 达/不表达的肿瘤细胞（即旁观者细胞），该效应称为旁观者效应（bystander killing effect）。

但同时，可裂解连接子存在潜在安全隐患。旁观者效应使游离毒素从靶标肿瘤细胞中扩散或进入血液循环，因而对非肿瘤组织构成潜在毒性。

偶联方式会影响抗体上连接毒素的个数，用DAR（Drug Antibody Ratio，药物/抗体偶联比）这一指标来表征；进而影响ADC的均一性、体内作用过程、效力、药理活性、耐受性、血浆清除率、药动学过程、药物稳定性。 

偶联技术可以分为随机偶联和定点偶联。

ADC重要技术平台分析：第一三共、Seagen、ImmunoGen

第一三共、Seagen、ImmunoGen被认为拥有当前最强的ADC技术平台。

其中，Seagen深耕ADC领域25年开发出了经典的MMAE毒素和MC-Val-Cit可裂解连接 子；ImmunoGen有超过40年的ADC研发经验，其技术催生了历史销量第一的ADC Kadcyla；第一三共虽是ADC领域的后发者，但独创的DXd Technology ADC平 台开发出了当今公认最具潜力的ADC Enhertu。

第一三共DXd ADC technology平台的毒素和连接子系统

Seagen ADC平台的毒素和连接子系统

ImmunoGen ADC平台

近年来多款 ADC 药物获批上市，市场规模快速增长。随着技术的不断积累，ADC 药物持续取得突破，以 Enhertu 和 Trodelvy 为代表的第三代 ADC 药物获批上市，其突破了固有的设计理念，取得了颠覆性的临床疗效，刺激全球药企积极布局 ADC。另一方面，国内医药行业处于创新升级阶段，叠加部分 ADC 技术的渗透传播，中国药企纷纷布局 ADC 药物。

中国已获批上市/主要在研 ADC 药物

参考资料：

海通国际：ADC行业报告—— 精准制导，日趋成熟的新药平台

华安证券：自免+肿瘤双新星，打造创新医药护城河

西南证券：创新驱动，ADC 药物发展加速

打赏