肝研速览第二期丨三大期刊四篇研究精华打包奉上

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第二期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology International、Hepatology的四篇研究进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

肝基质细胞限制巨噬细胞成熟，基质IL-6限制肝硬化相关巨噬细胞的分化

肝硬化每年在全球造成约100万人死亡，但仍缺乏有效的治疗方法。反复的组织损伤导致长时间的炎症、纤维化、肝硬化和潜在的肝细胞癌。免疫反应调节健康组织修复和肝病发展之间的平衡。最近的研究承认骨髓细胞在肝硬化相关免疫功能障碍中的作用。因此，定义基质细胞控制巨噬细胞分化机制的工具的开发可能揭示促进肝硬化的新分子途径。

2022年5月，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心Erica L等在Journal of Hepatology发表题为“Liver stromal cells restrict macrophage maturation and stromal IL-6 limits the differentiation of cirrhosis-linked macrophages”的研究论文，该研究旨在研究人肝基质细胞如何影响骨髓细胞特性，并了解基质-骨髓共培养系统在肝硬化背景下研究这些相互作用的效用。

该研究体外人基质-髓系共培养系统的批量RNA-seq、流式细胞术和机制观察结果翻译为从人非肝硬化和肝硬化组织中分离的基质和髓系细胞的scRNA-seq数据集。非肝硬化(n=7)和肝硬化(n=5)人肝组织的单细胞rna测序结果与体外共培养的人CD14+和原代肝基质细胞的整体rna测序结果相关。在人肝基质-骨髓共培养系统上进行了补充的机制实验和流式细胞术分析。该研究发现基质-髓系共培养降低了CD14+细胞亚群的频率，这与肝巨噬细胞类似，表明基质细胞抑制单核细胞成熟为巨噬细胞。基质细胞也通过向CD163+ Kupffer细胞样巨噬细胞倾斜，从而影响体外巨噬细胞分化。我们确定IL-6的产生是基质细胞限制CD9+巨噬细胞分化的一种机制，并发现与健康肝组织相比，在早期人类肝病中局部IL-6水平降低，这表明局部IL-6在健康肝中发挥了保护作用。

总之，该研究揭示了肝脏基质细胞在阻碍巨噬细胞成熟和改变其分化方面的一个意想不到的作用，并应促使研究局部IL-6产生在肝脏疾病发病机制中的作用。这些研究为研究肝硬化过程中巨噬细胞-基质间的相互作用提供了一个框架。

摘译自Erica L,Shenglin Mei,Samantha R,et al.Liver stromal cells restrict macrophage maturation and stromal IL-6 limits the differentiation of cirrhosis-linked macrophages.J Hepatol. 2022;76(5):1127-1137. doi:10.1016/j.jhep.2022.12.036

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 孙悦 高沿航报道）

Journal of Hepatology

丙型肝炎病毒参数对妊娠并发症和母婴传播风险的影响

世界卫生组织计划到2030年消除丙型肝炎，最近的指南建议对所有怀孕期间的妇女进行丙型肝炎筛查，需要有关怀孕期间丙型肝炎的数据来确定丙型肝炎病毒血症与不良妊娠结局和母婴传播的关系。

这是一项在加拿大安大略省进行的回顾性队列研究，使用以人口为基础的行政卫生保健数据。确定HCV和妊娠的个体，并根据她们在妊娠期间是否有活动性HCV病毒血症或在妊娠期间病毒血症是否消退进行进一步分层。测定HCV病毒峰值载量。Logistic回归分析病毒血症与不良妊娠结局的关系；母亲HCV RNA水平被评估为母婴传播(MTCT)的预测因子。

本研究共纳入1636名怀孕前HCV RNA阳性的妇女，总怀孕次数为2170次；1780次(82%)怀孕期间的RNA阳性。与感染缓解的孕妇相比，HCV RNA阳性的孕妇容易发生早产(18% vs. 12%，p=0.002)、妊娠肝内胆汁淤积(4% vs. <2%，p=0.003)和产后出血(9% vs. 5%，p=0.013)，不易发生妊娠期糖尿病(6% vs. 10%，p=0.008)。只有511名(29%)婴儿在出生后遵循指南接受了筛查；MTCT（母婴传播）的风险约为3.5%。HCV RNA≥6.0 log10 IU/mL与MTCT（母婴传播）显著相关(eOR 3.4, p=0.04)。

既往有丙型肝炎病毒感染的个体中，活动性丙型肝炎病毒血症明显增加不良妊娠结局。很少有婴儿接受过母婴传播的筛查。HCV RNA升高与MTCT风险增加相关。

丙型肝炎感染在育龄妇女中有所增加，并对怀孕妇女及其婴儿产生重要影响。本研究在一个有母婴关联记录的大型数据库中评估了HCV对妊娠结局的影响，以及HCV对婴儿传播率的影响。本研究发现，妊娠期活动性丙型肝炎增加了妊娠并发症的风险。同时还发现，患有HCV的母亲所生婴儿的检测率非常低，但病毒水平较高的母亲将病毒传染给婴儿的比例较高。

摘译自Kushner T, Djerboua M, Biondi MJ, Feld JJ, Terrault N, Flemming JA. Influence of hepatitis C viral parameters on pregnancy complications and risk of mother-to-child transmission [published online ahead of print, 2022 May 25]. J Hepatol. 2022;S0168-8278(22)00331-2. doi:10.1016/j.jhep.2022.05.016

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李丽 华瑞报道）

Hepatology International

基于虚拟门静脉压力梯度的无创模型预测肝硬化患者首次静脉曲张出血

临床上显著的门静脉高压症(CSPH)，定义为肝静脉压力梯度(HVPG)≥10 mmHg，导致晚期慢性肝病失代偿事件的发生[如静脉曲张出血 (VH)、腹水和肝性脑病]，因此死亡率大幅度增加。尽管临床管理取得了进展，但作为CSPH最常见的并发症，VH与发病后6周约20%的死亡率相关。评估CSPH和胃食管静脉曲张的金标准分别是肝静脉导管插入术和食管胃十二指肠镜(EGD) 。然而，两者都有潜在的侵入性，特别是HVPG测量在许多中心并不常规进行，这促进了对足够准确的非侵入性工具(NIT)的搜索。

2022年5月，同济大学医学院附属同济医院杨长青团队在Hepatology International发表题为“A non‑invasive model based on the virtual portal pressure gradient to predict the first variceal hemorrhage in cirrhotic patients”的研究论文，该研究目的是使用大型、单中心的肝硬化患者队列开发一种基于vPPG的非侵入性模型，以预测未来2年的静脉曲张出血，这些患者有高危静脉曲张且未出血，接受初级预防措施预防静脉曲张出血。

这项单中心研究前瞻性地将不同时间段的肝硬化患者作为试验和验证队列。使用PPG检测软件(PPGS 1.0)进行vPPG评估，它包括2个步骤：门静脉系统的三维(3D)重建和流体动力学的应用。随后，这些预测因子被纳入列线图，其中试验和验证队列的C-指数分别为0.891和0.926。校准曲线显示了该模型强大的校正能力。在 0.1-0.6(1年)和 0.1-1.0(2年)的阈值概率下，此列线图可以在决策曲线分析中提供更多的好处。

结果显示：在试验队列(n=128) 中，37人(28.9%)在2年随访期间经历了静脉曲张出血。四个变量包括 vPPG≥10.5 mmHg(p<0.001)、PLT<56×109/L(p=0.048)、白蛋白<32 g/L(p<0.001)和INR≥1.2(p=0.022) 被确定为VH的独立危险因素，其中vPPG的诊断性能最好(AUC 0.875)。所有患者均接受标准的VH初级预防并随访2年。使用单变量和多变量Cox回归和Kaplan-Meier分析评估来自试验队列的数据，通过这些分析，开发出动态列线图来估计VH的概率。

总之，该研究表明，基于vPPG的列线图可用于肝硬化患者首次VH的风险分层。

摘译自Shuo Zhang,Weiping Song,Bo Yang, et al. A non‑invasive model based on the virtual portal pressure gradient to predict the first variceal hemorrhage in cirrhotic patients. Hepatology International. 2022 May 18. DOI: 10.1007/s12072-022-10344-5. 

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 张瑞华 温晓玉报道）

Hepatology

循环中的TREM2作为肝脏硬度升高NASH患者的非侵入性诊断生物标志物

非酒精性脂肪性肝病影响着全世界大约24%的成年人。其发展到更严重的形式，即NASH，伴随着肝细胞膨胀、肝脏坏死炎症和纤维化，对一些人来说，最终会发展到终末期肝病。目前，肝活检是诊断NASH的金标准。然而，肝脏活检的使用因其固有的侵入性和出血的风险而受到限制。许多非侵入性的血液生物标志物已经评估了对NASH的诊断准确性，但没有一种符合常规临床使用的要求，部分原因是它们在独立验证中的准确性不高。在非酒精性脂肪性肝病和NASH的诊断中，许多有效和常用的标记物反映了纤维化，而只有少数标记物可以诊断脂肪变性、气球样变或炎症。因此，对于能够诊断NASH以及识别符合治疗和临床试验条件的患者的非侵入性生物标志物的临床需求仍然没有得到满足。

2022年6月，南丹麦大学分子医学系Chandran VI等与南丹麦大学医院胃肠病学和肝脏病学系Wernberg CW等在Hepatology发表题为“Circulating TREM2 as a non-invasive diagnostic biomarker for NASH in patients with elevated liver stiffness”的研究论文，该研究目的是调查在非酒精性脂肪性肝病和肝脏硬度升高的患者中，循环中表达在骨髓细胞上的触发受体2(血浆TREM2)作为NASH的生物标志物的诊断准确性。

本研究收集了横断面临床数据，包括来自肝脏硬度值升高(LSM≥8.0 kPa)患者的推导(n=48)和验证队列(n=170)的肝组织活检。NAFLD活动评分(NAS)≥4的患者被定义为患有NASH。在推导队列的NASH患者中，血浆TREM2水平显著升高，受试者操作特征曲线下面积(AUROC)为0.92(95%可信区间：0.84-0.99)。在验证队列中，NASH患者的血浆TREM2水平增加了约2倍，并且证实了很强的诊断准确性(AUROC 0.83；95%CI:0.77-0.89，p<0.0001)。血浆TREM2水平与NAS的个别组织学特征相关：脂肪变性、小叶炎症和气球样变（p<0.0001），但与纤维化阶段的相关性较弱。探讨了纳入和排除的双重临界值：血浆TREM2水平≤38 ng/ml是最佳的排除界限(敏感性90%，特异性52%)，而血浆TREM2水平≥65 ng/ml是最佳的纳入界限(特异性89%，敏感性54%)。

总之，血浆TREM2是一个可信的个体生物标志物，可以高度准确地纳入和排除NASH的存在，因此有可能减少对肝脏活检的需求，并确定符合NASH临床试验的患者。

摘译自Chandran VI, Wernberg CW, Lauridsen MM, Skytthe MK, et al. Circulating TREM2 as a non-invasive diagnostic biomarker for NASH in patients with elevated liver stiffness. Hepatology. 2022 Jun 16. doi: 10.1002/hep.32620.

（吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 朱玉凡 牛俊奇报道）

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