分子诊断在去势抵抗性前列腺癌治疗中的应用

目前晚期转移性前列腺癌患者的一线治疗方案仍然为内分泌治疗，但经过中位时间为18～36个月的内分泌治疗，几乎所有患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。患者一旦进入CRPC阶段，其临床疗效及预后较差。值得庆幸的是，随着二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术在前列腺癌诊疗中愈加广泛的应用，越来越多的CRPC患者能够从前列腺癌精准治疗中获益。

CRPC指持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展的前列腺癌。诊断CRPC应同时具备以下2个条件：

(1) 血清睾酮达到去势水平(<1.7nmol／L)；

(2) 生化进展：间隔1周或以上连续3次测量前列腺特异抗原 (PSA)上升，连续两次较最低值升高50％以上，且PSA>21ug／L；或影像学进展：骨扫描发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大。

目前，美国国家癌症综合网络（NCCN）指南推荐CRPC进行分子诊断的指标包括：同源重组修复基因（HRR）、BRCA1/2、MSI和dMMR 、肿瘤突变负荷（TMB）。分子诊断指标可以分为两类，一类是靶向药物分子诊断指标，另一类是免疫治疗分子诊断指标。

一、靶向药物分子诊断指标：同源重组修复基因（HRR）和BRCA1/2基因

细胞在代谢过程中，会产生各种DNA损伤，如果这种损失得不到正确修复，就会产生包括肿瘤在内的多种疾病，而同源重组修复基因（HRR）则是细胞进行DNA损伤修复的重要方式。同源重组修复基因（HRR）通路包括上下游多个基因，其中最著名的基因就是BRCA1和BRCA2。

Ⅲ期临床研究PROfound明确证实具有HRR基因突变的患者（特别是BRCA1/2和ATM），能够从olaparib单药治疗中获益，其中BRCA1/2和ATM突变患者能够降低66%的影像学进展或死亡风险 。

PROfound研究是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的3 期试验。入组肿瘤组织检测证实携带同源重组修复基因突变（HRRm）且经新型内分泌治疗发生进展的mCRPC患者。根据基因突变亚型进行分组，携带BRCA1/2、ATM突变的队列A和携带其他12个HRR相关基因突变的队列B。

队列A PFS：奥拉帕尼（7.4个月）vs 对照组（3.6个月）

队列A和队列B PFS：奥拉帕尼（5.8个月）vs 对照组（3.5个月）

基于PROfound等研究成果，美国FDA已批准奥拉帕尼（olaparib）用于治疗经新型内分泌治疗后进展且携带HRR突变的mCRPC患者，批准鲁卡帕尼（rucaparib）治疗经新型内分泌治疗和多西他赛化疗后进展且携带BRCA突变的mCRPC患者。

二、免疫治疗分子诊断指标：微卫星不稳定（MSI）/dMMR和肿瘤突变负荷（TMB）

在过去的近十年时间里，免疫治疗是肿瘤治疗的热点领域，为癌症患者的治疗提供了新的希望。免疫治疗不是通过药物直接杀死肿瘤细胞，而是通过激活人体免疫系统识别、消灭肿瘤细胞的，所以，免疫治疗所适用的癌种更广谱、副作用更小，治疗效果也更好。

但是，并非所有的肿瘤患者都可以从免疫治疗中获得很好的治疗效果，需要通过相应的分子靶标来筛选适合免疫治疗的患者，目前应用最广泛的免疫治疗分子诊断靶标包括微卫星不稳定MSI/dMMR、肿瘤突变负荷（TMB）和程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）。

微卫星不稳定MSI/dMMR、肿瘤突变负荷（TMB）先后被FDA批准成为泛癌种免疫治疗的分子诊断靶标，NCCN指南也推荐MSI/dMMR和TMB作为去势抵抗性前列腺癌进行帕博利珠单抗免疫治疗的分子诊断靶标，而程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）尚未作为CRPC的免疫治疗分子诊断靶标。