多达11种靶点!肿瘤免疫治疗药物大盘点

2022
06/23

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肿瘤医学论坛
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肿瘤免疫治疗是指通过重新启动或激活人体免疫力,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法,其中包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。

肿瘤免疫治疗是指通过重新启动或激活人体免疫力,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法,其中包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。

近年来免疫检查点抑制剂在多个癌种治疗中展示出强大的抗肿瘤活性,除了有我们熟知的PD-1/PD-L1靶点、CTLA-4靶点,越来越多免疫检查点如LAG-3、TIM-3、TIGIT等靶点如雨后春笋般登上研究热点的舞台,进入大众视线。本文盘点了11种免疫检查点及其到目前的药物研究进展,以供大家参考。

 PD-1靶点 

PD-1(程序性死亡受体-1),属于CD28超家族成员,是由268个氨基酸组成的I型跨膜蛋白。它是在1992年由日本京都大学的Tasuku Honjo教授发现的,可在T细胞、B细胞等免疫细胞表面表达。PD-1与配体PD-L1结合后会诱导T细胞凋亡和免疫系统逃避应答,使得肿瘤细胞躲过免疫应答而生长。PD-1抑制剂用于阻止PD-1与PD-L1结合,也是目前肿瘤免疫治疗中使用最广泛,研究最深入的抑制剂。

PD-1抑制剂包括两种经典药物,百时美施贵宝研发的纳武利尤单抗和默沙东研发的帕博利珠单抗。我国自主研发的信迪力单抗、卡瑞利珠单抗、赛帕利单抗、替雷利珠单抗也已成功上市用于治疗各种癌症。

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PD-L1靶点 

PD-L1是PD-1靶点的配体,两者结合会导致T细胞丧失攻击癌细胞能力,因此PD-L1抑制剂用于阻止PD-L1结合PD-1,使T细胞能够识别肿瘤细胞并清除。

罗氏旗下基因泰克公司研发的阿替利珠单抗是全球首款上市的PD-L1抑制剂,适用于至少5种以上的癌症治疗。

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 CTLA-4靶点 

CTL-4(CD152)与抗原提呈细胞表面的B7-1和B7-2结合时,可以竞争性抑制B7与T细胞表面的CD28结合,进而抑制T细胞激活。通过抑制性抗体抑制CTLA4可以阻断这一机制,增强T细胞活性。

伊匹单抗是全球第一款CTLA4抑制剂,常与纳武利尤单抗联合用药以提高疗效。

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 LAG-3靶点 

LAG-3(CD223)是一种免疫检查受体蛋白,主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞等,通过与MHC II分子结合,下调T细胞活性。LAG-3抗体抑制剂可解除对T细胞的抑制,增强机体免疫应答。

目前全球共有45款药物在研,百时美施贵宝公司研发的瑞拉利单抗复合纳武利尤单抗制剂在今年3月获批上市,成为全球首款上市的LAG-3抑制剂。

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 TIGIT靶点 

TIGIT靶点是脊髓灰质炎病毒受体/Nectin家族的成员,一旦与肿瘤细胞表面高表达的CD155配体结合,会抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能,造成肿瘤细胞免疫逃逸。

目前全球有多种抗TIGIT抗体药物正在用于针对肿瘤的临床试验。罗氏在今年3月份公布了SKYSCRAPER-02的研究最新结果,表明这项临床未能达到无进展生存期共同主要终点,在中期分析中也没有达到总生存期的共同主要终点,并且在计划的最终分析中不太可能达到统计学意义。无疑是TIGIT靶点研究中的一次重大打击,因此接下来其他公司公布的临床数据将会变得非常关键。

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 TIM-3靶点 

TIM-3(CD366;HAVCR2)是一种跨膜蛋白,属于TIM家族。TIM 家族由 TIM1-TIM8 八个成员组成,其中 TIM1、TIM3 和 TIM4 在人类中发现。TIM-3作为新型免疫靶点正掀起一股研究热潮,18种新药正在进行临床试验,主要是单一疗法或是联合抗PD-1/PD-L1药物疗法进行用药,少部分新药为双特异性抗体(抗PD-1和抗TIM-3);12种新药正在进行临床前研究。目前没有抗TIM-3药物上市。

诺华制药公司研发的MBG-453和葛兰素史克公司研发的 TSR-022进展最快,均处于III期临床试验阶段。也有不少国内公司研发的抗TIM-3靶向药物已经进入临床试验阶段,实验结果令人期待。

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 ICOS靶点 

ICOS是一种在激活的T细胞上表达的免疫检查点蛋白,属于共刺激受体。

针对ICOS靶点的研究目前处于临床早期阶段,由葛兰素史克公司研发的feladilimab(GSK3359609)治疗头颈部鳞状细胞癌的两项临床试验已被叫停。但该方向仍然是未来肿瘤免疫领域的重要靶点之一,其余公司的临床项目仍在推进,期待公布好的临床数据。

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 BTLA靶点 

BTLA信号转导包括ITIMs的磷酸化和含有SH2结构域的磷酸酶1/SHP-2结合,从而抑制T细胞增值和细胞因子的产生。BTLA抑制T细胞的反应被阻断可进一步改善肿瘤浸润细胞功能,因此靶向BTLA具有研究前景。

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VISTA靶点

T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)是一种新的免疫调节受体,作用于固有免疫和适应性免疫。VISTA的广泛表达使其相比其他免疫检查点拥有更高的非冗余活性,使VISTA成为一个非常具有前景的肿瘤免疫治疗靶点。

目前国外已有三家制药公司开展了针对VISTA抗体的临床试验,但大部分针对VISTA抗体所研发的药物都处于临床前研究,随着学者们对该靶点认识的深入,相信会有更多人加入到研究行列中。

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 B7-H3靶点 

B7-H3(CD276)是Ⅰ型跨膜蛋白,参与B7家族免疫共刺激和共抑制反应,在多种实体瘤中过度表达, 而在正常组织中表达有限,因此是一个安全有效的靶点。目前针对B7-H3靶向治疗的方法包括了单抗、双抗、ADC药物治疗、CAR-T细胞疗法等。

2022年4月6日,Y-Mabs公司正式宣布向美国FDA提交BLA申请,Omburtamab I-131有望成为全球首个B7-H3靶向药物。

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ILDR-2靶点 

ILDR2是负向调节T细胞应答的新型B7家族蛋白,它在免疫细胞和炎症组织中表达,具强大的T细胞抑制活性。而且,ILDR2-Fc通过调节免疫内环境稳定和重建免疫耐受性的平衡来调节免疫,有潜力成为肿瘤免疫疗法的新靶点。

目前针对ILDR2抗体的新药研究进展较慢,仅有拜耳研发的Bapotulimab进入Ⅰ期临床试验。

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总结

目前的临床试验开展主要聚焦于免疫检查点抑制剂的联合用药以提高治疗效果。基于免疫治疗靶点研发的药物前景广阔,随着医学基础研究的深入和制药技术的发展,未来会有更多生物制药公司加入到肿瘤免疫治疗的研究赛道中。多项临床试验正在进行,究竟哪些药物可以脱颖而出,再次掀起免疫治疗界的浪潮,让我们静待花开!

参考:

1.药渡数据库

2.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-03-30

3.新型免疫肿瘤学靶点ICOS遭遇危机,葛兰素史克终止ICOS激动剂feladilimab 2项头颈癌临床研究 生物谷 

4.李佩珊,刘懿萱,谢英等.肿瘤免疫检查点治疗及其药物递送策略[J].药学学报,2022,57(01):13-24+275.

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关键词:
单抗,细胞,研究,研发,肿瘤

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