【EASL2022速递】全球多中心、多队列研究数据揭示慢乙肝患者核苷停药结局

编者按：第57届欧洲肝病学会（EASL）年会于当地时间2022年6月22-26日在英国伦敦举办，届时会有大量的肝病相关新进展亮相，肝霖君将持续为大家分享。

目前临床上治疗乙肝的抗病毒药物主要包括核苷类药物（NA）和干扰素类药物。NA通过干扰乙肝病毒复制使得HBV DNA不表达或低表达，获得病毒学控制，但需要长期服药来维持，停药后复发率较高，并不安全可靠。

在EASL2022大会摘要上发表的多项研究显示：慢乙肝患者在NA停药后病毒学复发率和临床复发率均较高，但若停药时HBsAg阴性，则复发率极低，甚至为0。

研究一全球、多种族队列研究：慢乙肝患者核苷停药后复发率较高  

研究方法

调查北美、欧洲和亚洲中心NA停药的慢乙肝患者的预后。所有纳入患者在NA停药时均为HBeAg阴性且无肝硬化。采用种族分层Cox回归校正年龄、性别、NA治疗时长、治疗史、治疗结束时（EOT）的ALT和HBsAg水平，比较最近一次NA治疗开始时（SOT）HBeAg阳性和阴性患者的病毒学复发（HBV DNA ≥ 2000 IU/mL）或临床复发（HBV DNA ≥ 2000 IU/mL和ALT ≥ 2 × ULN）、ALT急性升高（≥ 5或10 × ULN）和HBsAg清除。

研究结果

纳入的1,360例慢乙肝患者中，SOT时1,142例HBeAg阴性，218例HBeAg阳性。HBeAg阴性组年龄较大（54岁 vs 43岁），男性比例较高（73% vs 65%），先前接受干扰素α治疗的患者较少（8% vs 14%），EOT时HBsAg水平较低（2.6 vs 3.1 log10 IU/mL），p均< 0.05。两组间NA治疗时长和种族组成相似。

与HBeAg阳性相比，SOT时HBeAg阴性与较高的病毒学复发率显著相关（aHR 1.9，p < 0.01），但与临床复发率无关（aHR 1.2, p = 0.14）。病毒学复发的其他显著预测因素包括：EOT时HBsAg水平较高（log10 IU/mL, aHR 1.7），TDF相比ETV治疗（aHR 1.6），先前使用的其他NA（aHR 1.2），p均< 0.05。

临床复发的预测因素包括SOT时较高的 HBsAg（log10 IU/mL，aHR 1.9）和ALT（× ULN，aHR 1.4）水平、TDF相比ETV 治疗（aHR 1.6）、先前使用的其他NAs（aHR 1.5）和男性（aHR 1.6），p均< 0.01。

没有观察到 ALT急性升高（≥ 5或10 × ULN）或HBsAg清除率的差异。

图1：未校正的累积发生率：A) 病毒学复发率；B) 临床复发率；C) ALT急性升高≥ 5 × ULN；D) NA治疗开始时不同HBeAg状态下的HBsAg 清除率

研究结论

与HBeAg阳性的慢乙肝患者相比，NA开始治疗时 HBeAg阴性的病毒学复发率更高；治疗后ALT升高和HBsAg清除与NA开始治疗时的HBeAg状态无关。

研究二

4.5年随访：HBeAg阴性慢乙肝患者核苷停药后病毒学复发率高达90%以上，临床复发率高达70%以上

研究方法

在一项随机对照研究中，67例HBeAg阴性患者被分配到停药组（n = 45）或继续NA治疗组（n = 22），评估超过4.5年。如果HBV DNA > 20,000 IU/mL，HBeAg逆转，或HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT > 5 × ULN，患者根据标准化方案进行再治疗。比较两组间的病毒学复发（HBV DNA > 2000 IU/mL）、临床复发（HBV DNA > 2000 IU/mL且ALT > 1.5 × ULN）、HBsAg下降> 0.5 IU/mL和HBsAg清除。

研究结果

长期随访（LTFU）的平均持续时间为227周。51%（23/45）停药患者进行再治疗，中位再治疗时间为36周。在长期随访中，2/45（4%）停药患者和1/21（5%）继续治疗的患者实现了HBsAg清除。停药组91%（41例）病毒学复发，71%（32例）临床复发。

停药未再治疗的患者、停药再治疗的患者和继续治疗患者在长期随访中HBsAg下降> 0.5 log10 IU/mL的比例分别为12/2（55%），10/23（43%）和3/22（14%）。停药组HBsAg下降> 0.5 log10 IU/mL的发生率高于继续治疗组（p < 0.05）。随访结束时，停药组的平均HBsAg下降幅度也高于继续治疗组（-0.67 vs -0.15 log10 IU/mL，p < 0.05）。无患者出现不良结局、肝功能失代偿或死亡。

   图2：STOP研究患者的临床结局（n=67）

研究结论

NA停药的慢乙肝患者病毒学复发和临床复发率较高。

研究三

核苷停药时HBsAg阴性患者停药后无病毒学或临床复发 

研究方法

纳入中国12家医院HBeAg阳性、无肝硬化且符合停药标准的慢乙肝患者。入组患者NA停药，并在NA停药后24个月或直至临床复发（CR），每3个月随访一次，进行临床和实验室评估。

研究结果

这是一个多中心前瞻性队列研究，共纳入158例患者。根据NA停药时的HBsAg状态将患者分为两组，A组为NA停药时HBsAg阳性患者（n = 139），B组为NA停药时HBsAg阴性患者（n = 19）。

A组的12个月和24个月的累积HBsAg清除率分别为4.3%和9.4%。治疗结束时（EOT）HBsAg（HR = 0.152，p < 0.001）、EOT时 HBcrAg（HR = 0.257, p = 0.001）可独立预测HBsAg清除的可能性。EOT时HBsAg和HBcrAg预测HBsAg清除的AUROC值分别为0.952（p < 0.001）和0.765（p < 0.001）。根据治疗结束时HBsAg、HBV RNA或HBcrAg水平对累积HBsAg清除率进行分层，结果显示EOT HBsAg ≤ 135 IU/mL（59.2% vs 1.3%，P < 0.001）或HBcrAg ≤ 3.6 log U/mL（17% vs 5.4%，P = 0.027）的患者24个月累积HBsAg清除率较高。

B组患者在NA停药后无病毒学或临床复发。只有1例（5.3%）患者HBsAg逆转， HBV DNA可检测到，但低于2000 IU/mL，ALT无升高。

   图3：NA停药时HBsAg阳性患者在治疗结束时不同HBsAg、HBcrAg和HBV RNA水平下的累积HBsAg清除率

研究结论

部分患者在NA停药后有可能出现HBsAg清除。治疗结束时 HBsAg ≤ 135 IU/mL或HBcrAg ≤ 3.6 log U/mL的患者在NA停药后HBsAg清除的可能性更大。NA停药时HBsAg阴性患者在停药后HBsAg逆转的风险较低。

   肝霖君有话说

随着慢乙肝治疗领域的不断发展和人们对于治疗目标的不断追求，越来越多患者期待能安全停药。我国核苷治疗群体众多，这是一个急需解决的问题，但多项临床研究显示核苷停药后复发频繁，即使满足现行停药标准停药也并不安全。

不过越来越多研究显示获得HBsAg清除后停药，持久性良好，复发率低，是理想的更为安全的停药依据。研究三中也再次印证了核苷停药时HBsAg阴性患者停药后病毒学或临床复发率极低，甚至为0。因此，慢乙肝患者还是应积极地追求HBsAg清除，降低远期不良结局发生风险，安全停药。

参考文献： 

[1] Hannah S.J. Choi, Grishma Hirode, Chien-Hung Chen, et al. Higher rates of virological relapse after nucleos (t)ide analogue withdrawal in HBeAg-negative versus positive chronic hepatitis B patients: results from a global, multi-ethnic cohort of patients with chronic hepatitis B (RETRACT-B Study). EASL2022, Abstracts (SAT415).

[2] Arif Sarowar, Arif Sarowar, Scott K Fung, et al. Increased HBsAg reduction and relapse outcomes in HBeAg negative patients with chronic hepatitis B after nucleos (t)ide analogue withdrawal: 4.5 year follow-up of the Toronto STOP Study. EASL2022, Abstracts (SAT394).

[3] Yandi Xie, Minghui Li, Xiaojuan Ou, et al. HBeAg-positive patients with HBsAg < 135 IU/ml or HBcrAg < 3.6 log U/ml have more chance to be HBsAg loss after nucleos (t)ide analogue cessation. EASL2022, Abstracts (THU369).