EMA开始审查CAR-T 细胞疗法 Breyanzi二线治疗

2022年6月20日，百时美施贵宝（BMS）宣布，欧洲药品管理局 (EMA) 开始审查CAR-T 细胞疗法Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) 作为二线治疗的补充申请，本次补充申请主要是用于成人一线治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）失败的人群，这些患者是造血干细胞移植(HSCT)的候选者。二线治疗的补充申请主要依据关键3 期 TRANSFORM 研究的数据，研究显示，主要终点即与标准护理相比，Breyanzi显着提高了无事件生存期 (EFS)，完全缓解率和无进展生存期具有临床意义和统计学意义的显着改善。在安全性上，严重细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经系统事件（NE）的发生率非常低，且在该二线治疗中未观察到新的安全性信号，与在三线治疗中观察到的安全性特征一致。

TRANSFORM是一项全球性、随机、多中心研究，在原发性难治或初始治疗后12个月内复发、符合干细胞移植资格的LBCL成人患者中开展，纳入的患者包括患有弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)、高分级b细胞淋巴瘤(HGBCL)、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤(PMBCL)和3B级滤泡淋巴瘤(FL3B)。研究与目前的标准护理方案（包括大剂量化疗[HDCT]和HSCT）进行对比，评估Breyanzi用于二线治疗的疗效和安全性。

数据显示，接受Breyanzi治疗的大多数患者（86%）达到完全或部分缓解，66%的患者达到完全缓解（CR）；而接受标准护理的患者中只有不到一半（48%）达到了缓解，且这些患者中只有39%达到了完全缓解（p<0.0001）。与标准护理相比，Breyanzi治疗的中位无进展生存期（PFS）显著更长（14.8个月 vs 5.7个月）。尽管总生存期（OS）数据尚未成熟，但预先指定的中期分析显示，与标准护理相比，Breyanzi具有强烈改善趋势（HR=0.509，95%CI:0.258-1.004，p=0.0257）。

此外，Breyanzi表现出可控的安全性，其中，未报告4/5级CRS或NE。49%的患者报告了任何级别的CRS，只有一例患者报告了3级CRS。在接受Breyanzi治疗的患者中，有12%报告了任何级别的NE，4例患者（4%）报告了3级NE。

“一线治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的发生率非常高，干细胞移植已成为近 30 年来的二线治疗标准，”百时美施贵宝细胞疗法开发高级副总裁Anne Kerber 说，“我们期待与欧洲药品管理局合作，目的是将Breyanzi建立为复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者的新二线护理标准，并最终将细胞疗法的治疗潜力带到更多的病人。”

Breyanzi（liso-cel）是一种一种自体、CD19导向、CAR-T细胞疗法，具有明确的组成和4-1BB共刺激域。Breyanzi能够将CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例（1:1）得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用；此外，4-1BB信号结构域进一步增强了CAR-T细胞的扩增和持久性。Breyanzi是全球第4款获批的CAR-T疗法，目前已在美国、欧盟、日本等地区获批上市。此前，Breyanzi已获得FDA授予的突破性疗法认定，再生医学先进疗法认定 (RMAT) 和DLBCL，滤泡中心淋巴瘤，PMBCL和套细胞淋巴瘤4项孤儿药资格认定。

此前，BMS在2020年发表在《柳叶刀》上的1期临床数据验证了liso-cel在复发性或难治性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效。研究显示，256例可评估疗效的患者中，73％的患者病情得到客观反应，53％的患者病情得到了完全缓解，首次缓解或部分缓解的时间大约为1个月。

CAR-T是指经过基因工程改造，可以表达特定T 细胞受体，用于免疫治疗的一类T 细胞。CAR-T 细胞源既可以是 CD4+ 也可以是 CD8+，两种细胞类型的比例为 1:1，可提供协同抗肿瘤作用。CAR-T 细胞可以来源于患者自身血液中的 T 细胞（自体），也可以来源于另一个健康供体的 T 细胞（异体）。在注入患者体内后，CAR-T 细胞与癌细胞上的目标抗原接触后被激活，继续增殖从而具有细胞毒性。CAR-T 细胞通过多种机制破坏细胞，包括其本身通过分泌穿孔素和颗粒酶，致使癌细胞裂解；同时通过分泌可影响其他细胞的因子（如细胞因子、白介素和生长），招募更多的免疫效应器发挥作用。

在临床应用方面，目前CAR-T 疗法大多数的临床试验主要集中在血癌。相比于血瘤，由于CAR-T在实体瘤中的异质性，找到仅在癌细胞上高度表达的抗原具有相当的难度，限制了其在实体瘤中的应用。CD19 仍然是CAR-T最流行的抗原靶点，其次是 BCMA。目前上市的产品均是针对CD19 和BCMA靶点。全球范围内FDA 已批准8款CAR-T 细胞疗法上市，其中NMPA 已批准2 款CAR-T 细胞疗法上市。

作为第一和第二款全球上市的CAR-T 药物，诺华的Kymriah 和吉利德的Yescarta在2021年分别实现了2021 年5.87亿美元和6.95 亿美元的营收，增长率达到了23.8%和23.6%；此外，Tecartus 和Breyanzi在2021 年销售额分别为1.76 亿美元和0.87 亿美元；BMS 的Abecma在去年3 月上市的情况下，2021 年完成了1.64 亿美元的销售额。此外，国内传奇生物与强生合作开发的Carvykti 也于2022 年2 月获得FDA 批准上市，有望成为CAR-T 领域新的增量品种。预计全球CAR-T 市场规模在2019-2024 年间将快速扩张，2030 年达到218 亿美元。

全球CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模

中国CAR-T 市场虽起步较晚，仍表现出强劲增长势头。预计中国CAR-T 细胞疗法市场规模将增长至2024 年的人民币53亿元，并进一步增长至2030 年的人民币289 亿元，2022 年至2030 年的复合年增长率为45.0%。

国内CAR-T 细胞疗法市场的历史及预测市场规模

参考资料

1、公司官网

2、光大证券、兴业证券

打赏