博医聊 | EHA血液肿瘤LBA盘点！淋巴瘤、CAR-T…还有哪些重要进展？

日前，欧洲血液学大会（EHA）年会公布了Late-Breaking Abstract（LBA），内容涵盖淋巴瘤、CAR-T细胞疗法等领域的突破性进展。

要点一览

●R-CODOX-M/R-IVA与剂量调整（DA）-EPOCH-R在新诊断的高危伯基特淋巴瘤患者中的比较：一项多中心随机HOVON/SAKK试验的初步结果

●新诊断多发性骨髓瘤（DNMM）的III期DETERMINATION试验：来那度胺、硼替佐米和地塞米松（RVD）±自体干细胞移植（ASCT）和来那度胺维持治疗

●限时VENETOCLAX（维奈克拉）-OBINUTUZUMAB（奥妥珠单抗）+/-IBRUTINIB（依鲁替尼）在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）一线治疗中优于化学免疫疗法：一项随机III期GAIA/CLL13试验的PFS联合主要终点结果

●复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者皮下使用EPCORITAMAB剂量扩增研究的主要结果：一项II期研究

R-CODOX-M/R-IVA与剂量调整（DA）-EPOCH-R在新诊断的高危伯基特淋巴瘤患者中的比较：一项多中心随机HOVON/SAKK试验的初步结果

摘要号：LB2370

背景

高危伯基特淋巴瘤（BL）患者的最佳一线治疗仍有待确定。采用高剂量多药化疗如R-CODOX-M/R-IVAC治疗是有效的[2年无进展生存（PFS）率：64%-71%]，但代价是显著毒性和长期住院。一项II期研究证明，DA-EPOCH-R的2年PFS率可达85%，并且毒性较低，这一结果令人欣喜。在这里，研究者展示了一项比较R-CODOX-M/R-IVAC与DA-EPOCH-的随机试验的初步结果（EudraCT2013-004394-27）。

目的

该试验旨在证明新诊断的BL患者中，2年PFS率（主要终点）从R-CODOX-M/R-IVAC（A组）的70%提高到DA-EPOCH-R（B组）的85%。

方法

符合条件的患者是18-75岁新诊断的（散发和HIV相关）高危BL患者。高危定义为：LDH升高、WHO PS≥2、III/IV期、肿块≥10 cm。排除中枢神经系统（CNS）受累患者。在获得知情同意后，患者被随机分配接受2个周期的R-CODOX-M/R-IVA或6个周期DA-EPOCH-R治疗。所有患者均接受鞘内CNS预防治疗。通过PET-CT扫描评估EOT反应。完全代谢缓解（CMR）定义为Deauville评分1-3。为了证实这一假设，共需260名患者。由于增加速度较慢，且无其他合作组参与，试验提前结束。数据分析截至时间是在2022年4月16日。

结果

2014年至2021年期间，共有89名患者入组。5名患者被排除（3名有CNS受累，2名无BL），84名患者被随机分组（A组n=43，B组n=41）。中位随访时间为19.1（0.03-88.4）个月。两组的基线特征平衡良好[中位年龄50岁（18-75） vs 56岁（22-74，p=0.30）]，A组和B组III/IV期的患者比例为88% vs 92%（p=0.62），89%的患者进行了中心病理学检查。R-CODOX-M/R-IVAC全剂量给药时间为92%周期（不同成分的给药范围为86%-95%）。DA-EPOCH-R的最大剂量水平（DL）是DL1占35%，DL2占19%，DL3占24%，DL4占22%。在A组中有9/43名(21%)患者中止治疗[原因：4严重药物毒性，3进展，1拒绝，2死亡（1 BL，1败血症）]，在B组中有4/41名（10%）中止治疗[原因：无严重药物毒性，3进展，1死亡（COVID）]。所有其他患者完成了治疗计划。在A组中，有28/43名（65%）患者实现了CMR，B组为27/41（66%）。A组中有34/43名（79%）患者经历了AE等级（G）为3-5的不良事件（一个G5：败血症），在21名患者中报告了30例严重不良事件（SAE），而在B组中，有30/41（3%）m名患者经历了AE G3-5（一个G5：COVID），在20名患者中报告了28例SAE。最常见的SAE是感染并发症（感染和发热性中性粒细胞减少症），在SAE中所占比例分别为A组22/30（73%），B组13/28（46%）（p=0.04）。A组患者中接受血小板输注次数的中位数为2（0-37），红细胞输注次数的中位数为5（0-28），而在B组中这两项数据分别为0（0-6）和1（0-17）（二者p＜0.01)。A组患者平均住院46晚（1-99），而B组患者平均住院25晚（4-78）（p＜0.01）。初步生存分析表明，A组和B组的2年总生存（OS）率估计值相当，分别为75%和76%。A组和B组中分别有8名和7名患者的死因是难治性/复发性BL，见图1。

图1

说明：A组和B组患者的总体OS率（K-M曲线）

死因：A组中有10名患者死亡，8名死于伯基特淋巴瘤，1名死于败血症，1名死于COVID-19感染。B组中有11名患者死亡，7名死于伯基特淋巴瘤，1名死于败血症，1名死于COVID-19感染，1名死于继发性肿瘤*，1名死于同种异体干细胞移植并发症*

*24个月外的死因

这是第一个比较BL中两种不同化疗方案的多中心随机试验。试验提前结束。DA-EPOCH-R治疗的CMR和OS率与R-CODOX-M/R-IVAC相当，但感染并发症、输血和住院天数显著减少。

新诊断多发性骨髓瘤（DNMM）的III期DETERMINATION试验：来那度胺、硼替佐米和地塞米松（RVD）±自体干细胞移植（ASCT）和来那度胺维持治疗

摘要号：LB2366

背景

DETERMINATION试验报告了NDMM患者接受RVD后序贯ASCT的安全性和有效性，研究显示，与未接受ASCT的患者相比，接受ASCT的患者的PFS显著改善，但OS未见明显差异。

方法

类似研究在美国、法国、比利时和瑞士平行开展。研究中有357例患被随机分配至A组（无ASCT，男性57%，女性43%，中位年龄57岁），365例患者被随机分配至B组（有ASCT，男性59%，女性41%，中位年龄55岁）。

结果

在主要研究终点分析中，中位PFS在B组（67.5个月）较A组（46.2个月）有显著改善[风险比（HR）：1.53，95%CI：1.23-1.91；p＜0.0001]。两组5年OS无明显差异（HR：1.10，95%CI：0.73-1.65；p=0.99）。来那度胺维持治疗中位持续时间在A组为36.4个月，B组为41.5个月。

亚组分析中，非裔美国籍、体重指数>25kg/m2和疾病分期较高的患者对ASCT获益较少。研究者指出这一结果需要进一步随访。

在探索微小残留病变（MDR）对PFS影响的研究中，研究者比较了108例无ASCT患者和90例ASCT患者的样本结果。MDR阴性率在A组中为39.8%，B组为54.4%（HR：0.55，未校正95%CI：0.30-1.01）。两组MDR阴性患者的5年PFS相似（A组：59.2% vs B组：53.5；HR：0.91，95%CI：0.46-1.79）。

在A组中，有28%的患者将ASCT作为挽救治疗，其余患者接受如免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等在内的其他治疗，随后的方案外治疗可导致两组OS无差异。

在安全性研究中，B组报告的相关血液学不良事件（89.9%）显著多于A组（60.5%，p＜0.001）。B组中10例患者出现急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征，而这一数据在A组中为0（p=0.002）。B组患者在移植期间生活质量较基线比较也有暂时性的降低，随时间趋稳。

图2

此研究结果得出了许多关键信息，为临床实践提供了重要的参考。研究者认为，最重要的信息就是证明了某一治疗策略可能并不适合所有患者。这意味着患者可以在一定范围内更加自由地选择个性化治疗，并且不会对OS带来影响。这将为众多患者带来福音。

限时VENETOCLAX（维奈克拉）-OBINUTUZUMAB（奥妥珠单抗）+/-IBRUTINIB（依鲁替尼）在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）一线治疗中优于化学免疫疗法：一项随机III期GAIA/CLL13试验的PFS联合主要终点结果

摘要号：LB2365

背景

化学免疫疗法（CIT）仍然是CLL低危的符合患者的一线标准治疗。对于不符合患者，固定疗程的维奈克拉加奥妥珠单抗（GV）已成为一线标准治疗之一。此外，包括BTK抑制剂在内的三联组合II期试验中显示出了有希望的结果。但尚无将GV与GV加伊鲁替尼（GIV）应用于既往未经治疗的CLL患者中相比较的数据。GAIA/CLL13试验比较了三种基于维奈克拉的限时一线治疗方案与CIT，评估了以上方案在符合CLL患者中的的疗效和安全性。作为在ASH 2021上提出的GAIA/CLL13试验的两个共同主要终点之一，微小残留病变（MRD）分析显示，与接受CIT（52.0%）的患者相比，在接受GV（86.5%）或GIV（92.2%)患者中外周MRD阴性（uMRD）的比例升高（两次比较p＜0.0001）。

目标

在第61个月的固定时间点按照预先计划对PFS进行了中期分析。

方法

符合条件的患者为初治、满足CIRS≤6及肌酐清除率≥70ml/min、没有TP53畸变且需要治疗的CLL患者。患者以1:1:1:1的比例随机接受6个疗程的CIT（患者≤65岁：FCR；患者≥65岁：BR）或三种维奈克拉（V）治疗组合中的一种（从第1个周期d22开始标准剂量递增，400 mg/d第2-12个周期）：V+利妥昔单抗（375/500mg/m²，d1，第1-6个周期）[RV]，V+obinutuzumab（1000 mg第1周期d1、d8、d15；第2-6周期d1)[GV]，或V+obinutuzumab+依鲁替尼（420 mg/d第1-12个周期，如果MRD可测则持续到第36周期）[GIV]。联合主要终点是（1）在第15个PB中流式细胞术检测uMRD（＜10-4）（GV vs CIT）和(2)PFS（GIV vs CIT），以上两项的显著性水平均为2.5%。关键次要终点是使用预先指定的分层检验序列比较得出的其他治疗组的PFS和uMRD、OS率和安全性。

结果

总共有926例患者入组[CIT：229（150 FCR，79 BR）；RV：237；GV：229；GIV：231]。中位年龄为61岁（范围27-84岁），大多数患者处于Binet晚期（B：37.9%，C：35.6%），未突变IGHV状态占56.0%。在数据截止时（2022年1月20日），中位观察时间为38.8个月。达到了第二个联合主要终点，与CIT组相比，GIV组显示出更佳的PFS[风险比（HR）0.32，97.5%CI：0.19-0.54，p<0.0001）。虽然GV组与CIT组相比也观察到了更好的PFS（HR 0.42，97.5%CI：0.26-0.68，p<0.0001），但RV组和CIT组之间的PFS没有显著差异（HR 0.79，97.5%CI：0.53-1.18，p=0.183）（图3A）。GIVe组、GV组、RV组和CIT组的三年PFS率分别为90.5%、87.7%、80.8%和75.5%。IGHV未突变患者的3年PFS率分别为86.6%（GIV）、82.9%（GV）、76.4%（RV）和65.5%（CIT），而IGHV突变的患者3年PFS率分别为96.0%（GIV）、93.6%（GV）、87.0%（RV）和89.9%（CIT）用于（图3B）。在所有治疗组中观察到相似的OS率。未观察到所有四组之间的血液学副作用之间的明显差异，但CTC 3-4级感染更常见于GIV组（21.2%）或CIT组（18.5%），GV组（13.2%）或RV组（10.5%）则相对少见。继发性肿瘤更易发生于CIT组（36例），GV组、GIV组、RV组分别为23、24、21例。GV组和GIV组各有9例发生致命AE，CIT组有10例，RV组有8例。

图3 A：不同治疗组的PFS

B：不同治疗组及不同IGHV状态的PFS

该研究发现，与标准CIT相比，在初治CLL患者中使用GIV或GV的限时治疗可改善PFS。

复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者皮下使用EPCORITAMAB剂量扩增研究的主要结果：一项II期研究

摘要号：LB2364

背景

近期出现了多种具有新作用机制的疗法，但对复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者而言，仍然缺乏能产生深入、持久的治疗效果，并且更易耐受和更方便的治疗选择。Eporitamab是一种新型的皮下注射（SC）CD3/CD20双特异性抗体，在作为单药剂量递增和与各种标准治疗联合使用时，已在B细胞NHL亚型中显示出初步的抗肿瘤活性。

目的

研究者报告了在LBCL扩展队列中，SC Epcoritamab用于R/R B细胞NHL（EPCORE NHL-1；NCT03625037）患者的II期研究的主要结果。

方法

选择R/R CD20+LBCL的成年患者接受Epcoritamab（起始和中间剂量后使用全剂量48mg）1ml SC注射治疗，周期（C）为28天（QW：C1-3；Q2W：C4-9；Q4W：C≥10)直到疾病进展或出现不可接受的药物毒性。缓解CRS措施包剂量递增和皮质类固醇预防（仅C1）。按照方案，仅第一次全剂量给药需要住院24小时，以确保可以密切观察患者。此研究已获得知情同意。

结果

截至2022年1月31日，157名DLBCL（包括双重/三重打击和转化）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）、原发性纵隔LBCL（PMBCL）或滤泡性淋巴瘤（FL）3B级患者接受了治疗。中位年龄为64岁（范围20-83岁），其中≥65岁者占49.0%，≥75岁者占18.5%。患者接受过的既往治疗线数（LOT）中位数是3（范围：2-11），首次诊断至入组的时间中位数为1.6年。

值得注意的是，61名（38.9%）患者曾接受过CAR-T（75%的患者在CAR-T治疗的6个月内进展），31名（19.7%）的患者曾接受过ASCT（58%的患者在ASCT治疗的12个月内进展）。总体而言，61%的患者原发性难治，83%的患者末线难治。在中位随访10.7个月时，IRC基于Lugano标准和PET-CT评估的总体缓解率（ORR）为63%，完全缓解(CR)率为39%；见图4。

未接受过CAR-T治疗的患者的ORR/CR率为69%/42%，既往接受过CAR-T治疗的患者的ORR/CR率为54%/34%。中位缓解持续时间（mDOR）为12个月，而达到CR的患者的mDOR为未达到，9个月时仍有89%的患者处于CR（KM估计）。ORR在预先指定的年龄、既往LOT和新发或转化疾病亚组中相似。

最常见的治疗期间AE（TEAE）是细胞因子释放综合征（CRS；49.7%）、发热（23.6%）、疲劳（22.9%）、中性粒细胞减少（21.7%）和腹泻（20.4%）。12名患者（7.6%）因TEAE导致治疗中断；其中3例被认为与治疗相关（CRS、恶化的CLIPPERS和ICANS）。CRS事件的发生率为：G1 31.8%，G2 15.3%和G3 2.5%；事件主要发生在C1D15的第一次全剂量之后（SC注射后中位发病时间为20小时；消退的中位时间为48小时）。总体而言，22名（14%）患者接受了托珠单抗治疗。10名（6.4%）患者经历过ICNS；除了一例之外，所有事件都是G1/2，而G5 ICANS是唯一与治疗相关的死亡。

图4 基于独立审查委员会的评估

和卢加诺标准的直径乘积总和的最佳缩减瀑布图

SC Epcoritamab是一种方便、现成的治疗方法，在具有挑战性的、高度难治性的LBCL人群中产生了深入和持久的治疗反应，显示出具有临床意义的、令人信服的疗效，。虽然在接受CAR-T和未接受过CAR-T治疗的患者中都观察到了疗效，但从数据中看，未接受过CAR-T治疗的患者对单药Epcoritamab有更高的反应率。安全性是可控的，与既往研究结果一致。值得注意的是，大多数CRS事件是低等级的，发生在C1期，ICANS很少，并且少有因AEs而中断治疗的病例。

内容来源 | 医学界血液频道