【醉仁心胸】术中呼气末正压和术后肺部并发症:三项随机临床研究的患者水平荟萃分析

编译：张童审校：刘美云、吕欣    

同济大学附属肺科医院麻醉科

引言   肺部并发症是常见的术后并发症，是引起术后死亡率增加的重要因素之一。目前术中低潮气量通气已证实能够减少术后肺部并发症的发生，且相关参数的设置已有许多研究确定，但呼气末正压（PEEP）对术后肺部并发症的影响尚未明确。过去开展的三项临床试验（PROVHILO，iPROVE，PROBESE）表明使用高PEEP通气复合肺复张可能无法降低手术患者的术后肺部并发症风险，但高PPEP通气下，患者因素、手术护理等对术后并发症的影响尚不明确。该文根据上述三项原始临床试验进行了个体患者水平的荟萃分析，以探究与低PEEP通气组的患者相比，高PEEP通气复合肺复张是否能够减少术后肺部并发症和术中不良事件的发生，并进一步探究在某些亚组或特定条件下的高PEEP通气的治疗效果。   该文由Niklas S等人于2022年4月发表于BJA杂志。   

摘要   背景：术中采用高呼气末正压配合肺复张可能能够改善患者围手术期的预后。该研究对三项临床试验进行了患者水平的荟萃分析，重新评估了改善程度。纳入的临床试验中，患者接受非心胸外科和非神经外科手术，有较高术后肺部并发症风险。   方法：三项试验的患者于2011年2月至2018年2月在24个国家的128家医院招募。所有患者均采用低潮气量容量控制通气。分析采用单阶段、双水平、混合模型（位点作为随机效应；试验作为固定效应）。主要结局指标为术后一周内多种肺部并发症的发生率，采用混合效应logistic回归方法分析。该研究对9项患者特征，7项手术和护理措施特征也进行了预设亚组分析。   结果：该研究收集了1913名采用高PEEP通气配合肺复张治疗以及1924名采用低PEEP通气的受试者的数据。主要结局事件的发生率在随机分配入高PEEP通气组的患者中为（562/1913（29.4%）），在低PEEP通气组的患者发生率为（620/1924（32.2%））（未调整比值比（OR）=0.87；95%置信区间（95% CI），0.75-1.01；P=0.06）。4.5%（87/1913）高PEEP组的患者需要针对去饱和度进行干预，而低PEEP通气组的患者该项指标为11.2%（216/1924）(OR=0.34；95%CI，0.26-0.45)。高PEEP通气组患者术中低血压发生率（784/1913（41.0%））较低PEEP通气组更高（579/1924（30.1%））（OR=1.87；95%CI，1.60-2.17)。   结论：低潮气量通气时采用高PEEP通气复合肺复张无法降低大手术患者的术后肺部并发症发生率。   

前言   术后肺部并发症发生率高，患者住院时间长，医疗费用高，且伴随较高的死亡率。术中低潮气量通气可预防术后肺部并发症的发生。相比之下，高PEEP通气复合肺复张的保护作用不够明确，因为在大多数研究中，高PEEP通气复合肺复张多与低潮气量通气同时进行，而以低PEEP结合高潮气量通气作为对照。   术中较高的潮气量是导致术后肺部并发症的因素之一，这掩盖了PEEP通气的潜在影响。虽然高PEEP通气复合肺复张可以保护肺部避免重复肺复张，降低术中低氧血症风险，但高PEEP通气也可导致肺部过度扩张，增加术中低血压的风险。   三项大型多中心随机临床试验（腹部开腹手术全麻时保护性通气（Protective ventilation during general anaesthesia for open abdominal surgery, PROVHILO），围手术期个体化肺开放通气策略（Individualized perioperative open lung ventilatory strategy, iPROVE），肥胖患者术中保护性通气（Protective intraoperative ventilation in obese patients, PROBESE）的结果提示预防性使用高PEEP通气复合肺复张可能无法降低手术患者的术后肺部并发症风险。然而，由于上述三项试验的患者间存在显著的异质性，且研究中心的常规护理情况存在差异，因此不能排除在某些亚组或特定条件下的治疗效果。因此，该研究进行了个体患者水平的荟萃分析，以探究与低PEEP通气组的患者相比，高PEEP通气复合肺复张是否能够减少术后肺部并发症和术中不良事件的发生。   

方法   该研究在Clinicaltrials.gov（NCT03937375）注册。该研究的实施方案和统计分析方法已在数据整合和分析前发表。每项原始临床试验的研究人员提供了研究方案、病例报告表和数据表，必要时可进行比较编码。该研究首先对患者的数据进行了缺失值检测和一致性分析，并在需要时向研究人员提供数据查询。   

原临床试验特征   三项原临床试验评估了术中高PEEP通气复合肺复张对术后结果的影响，并对术中管理进行了相似的评估（表1）。参与临床试验均需要签署书面知情同意并遵循“Good Clinical Practice”原则。

表1 原始研究详细信息。

*基于Cochrane偏倚风险工具。ARDS，急性呼吸窘迫综合征；ARISCAT，加泰罗尼亚外科病人的呼吸风险评分；ARR，绝对风险降低值；Cdyn，动态顺应性；COPD，慢性阻塞性肺疾病；iPROVE，围术期个体化肺开放通气策略；NIV，无创通气；OLV，单肺通气；PAH，肺动脉高压；PBW，预测体重；PEPC，术后肺外并发症；PPC，术后肺部并发症；PROBESE，肥胖患者术中保护性通气；PROVHILO，腹部开放手术全麻下保护性通气；VCV，容量控制性通气；VF，通气频率。

纳入和排除标准   该研究除了以下标准外未设立其他纳入或排除标准：   每项试验共用的患者纳入标准如下：   （1）患者年龄大于18岁   （2）接受大型手术   （3）患者ARISCAT（Assess Respiratory Risk in Surgical Patients in Catalonia）评分大于26   

主要结局指标   该研究的主要结局指标为患者在术后7天内发生一种以上术后肺部并发症的比例，包括轻重度呼吸衰竭伴肺萎陷（根据PaO2和SpO2，及所需呼吸支持的程度进行评估)，急性呼吸窘迫综合征（根据柏林标准诊断），肺部感染（结合胸片、发热白细胞计数和痰液诊断)、胸腔积液（根据胸片诊断）、肺不张（根据胸片诊断）、气胸（根据胸片诊断）、支气管痉挛（根据喘息情况和支气管扩张剂使用情况评估）。表S2记录了原始试验中，患者术后肺部并发症发生情况的详细信息。   

次要结局指标   该研究的次要结局指标为术中并发症发生情况，包括氧饱和度下降和低血压的抢救次数；严重术后肺部并发症发生情况（不包括轻度呼吸衰竭）；“重要”术后并发症发生情况，包括严重术后肺部并发症、术后脓毒症或脓毒症休克和术后急性肾损伤。意外ICU住院需要、住院时间、7天死亡率和住院死亡率是额外的次要终点事件。   

统计分析   所有分析都基于意向性治疗（根据原始试验中的原始分组分配），并采用单阶段、双水平（在试验中患者嵌套于研究位点），以位点为随机效应、试验为固定效应的混合模型。通过拟合治疗和试验间的固定交互项确定原始试验间的异质性，而在报道整体治疗效果时，试验作为固定效应，位点作为随机效应。采用混合效应逻辑回归模型分析主要结局指标（以及其他二元结果)，结果以比值比和95%置信区间（CI）形式报告。使用反高斯分布的广义线性混合模型分析住院时间，（基于最佳拟合），结果以均差和95%置信区间（CI）形式报告。没有对强预后协变量进行参数调整。   为了确定预设的重要临床亚组间治疗和主要结局之间的关系是否存在差异，该研究在上述未调整的主要结局模型中加入了治疗和亚组之间的固定交互项。为了进一步确定治疗亚组之间的交互作用是否在三个研究之间存在差异，该研究另外评估了试验、治疗和亚组之间的三方固定交互作用。该研究中，根据患者基线特征预设的亚组包括年龄、性别、BMI、基线SpO2、手术风险（ASA分级，1-5级，等级越高，手术风险越大）、术后肺部并发症风险（ARISCAT评分，0-123分，得分越高，手术风险越大）、慢性阻塞性肺疾病、癌症和术前贫血。根据手术和干预特点预设的亚组包括手术类型（非腹腔镜或腹腔镜）、手术部位（腹部或非腹部）、手术紧迫性（紧急或非紧急）、PEEP通气选择类型（固定或滴定）和术后干预措施。最后，根据护理因素预设的亚组包括麻醉开始时间（工作日或周末）和麻醉开始时刻（白天或晚上）。   在敏感性分析中，使用上述混合效应模型重新评估干预对主要和次要结局的影响，但对预设的基线协变量进行了调整，包括性别（作为分类变量）、年龄、基线SpO2、ARISCAT评分和BMI（作为连续变量）。由于主要结局为复合结局，该研究进行了额外的敏感性分析： （1）计数分析（复合结局事件中阳性事件的数量，即整个复合结局的计数）；（2）单个成分分析（干预对复合结局中每个结局的影响）；（3）共同效应检验（评估复合结局中各个结局的共同效应比值比）;（4）平均相对效应检验（对复合结局中每一组分的不同处理效应进行估计）；（5）治疗效应的异质性（复合结局各结局之间治疗效应异质性的估计）。在调整性别、紧急手术、是否需要升压药物（作为分类变量）、年龄、基线SpO2、ARISCAT评分、BMI、手术时间、失血量和总液体摄入量（作为连续变量）后，该研究对干预对主要结局的影响进行了事后敏感性分析。   所有分析均使用R软件（R，版本3.6.0；Core Team，维也纳，奥地利，2016软件），双边alpha水平设置为0.05。纳入病例的所有结局事件数据缺失率小于1%，因此该研究采用了全病例分析。除了计算了未调整的P值，该研究还采用了Holm-Bonferroni方法对14个次要结局事件P值的多重比较谬误进行了控制。亚组分析未对多次比较进行调整；因此在16次预设的亚组分析中，一次交互作用测试有统计学意义可能是偶然结果。   结果   

受试者特征   三项原始试验纳入了从2011年2月到2018年2月，来自全球24个国家128家医院的3925名患者，其中3837名患者符合该研究的入组条件。全部研究对象包括1913例接受高PEEP通气和肺复张治疗的患者（高PEEP通气组），以及1924例接受低PEEP通气的患者（低PEEP通气组）(表2)。两组患者的术中特征相似（表3）。高PEEP通气组的峰值压力更高，驱动压力更低。高PEEP通气组的患者几乎都接受了肺复张，而在低PEEP通气组中，仅0.5%的患者进行了肺复张。补充数据提供了额外的心肺功能数据。术后肺部并发症通常发生在术后3天内（93%）。   

主要结局指标：术后肺部并发症   术后7天内29.4%（562/1913）高PEEP通气组的受试者发生了一次或多次术后肺部并发症（表4），低PEEP通气组的发生率为32.2%（620/1924） (比值比值比为0.79；95% CI, 0.75-1.01CI；P=0.06)。   各原始试验间没有治疗效果的差异（P=0.14）。在8项终点事件中，只有肺不张在高PEEP通气组的发生率较低（比值比=0.79；95%CI，0.63-0.99；P=0.04)。在其他敏感性分析中，调整混杂因素后，高PEEP通气组与低PEEP通气组之间的并发症发生率没有差异。   

次要结局指标   严重的术后肺部并发症，主要的术后并发症，意外的ICU住院，住院时间，死亡率在高PEEP通气组与低PEEP通气组之间没有差异（表4）。高PEEP通气组的术中去氧饱和抢救次数较少，尽管高PEEP通气与低血压更相关，且血管活性药物使用更多（表4）。   

预设亚组分析   亚组分析中，9项预设的患者特征均无显著的交互作用（图1）。在七项预设流程和护理特征亚组分析中（图2），仅PEEP通气和手术类型之间存在显著的交互作用：接受腹腔镜手术的高PEEP通气组患者的预后更好。

图1患者特征亚组的术后肺部并发症。

由混合效应逻辑回归计算的未调整比值比，试验作为固定效应，位点作为随机效应。通过试验、治疗和亚组之间的三方固定交互作用计算P值。方形的大小对应着每个亚组的患者数量。ARISCAT，加泰罗尼亚外科病人呼吸风险评分；CI，置信区间；COPD，慢性阻塞性肺疾病。 

图2手术操作和护理亚组的术后并发症。   由混合效应逻辑回归计算未调整比值比，试验作为固定效应，位点作为随机效应。通过试验、治疗和亚组之间的三方固定交互作用计算P值。方形的大小对应着每个亚组的患者数量。NA，由于亚组只存在于一个原始试验而导致的缺失值；CI，置信区间。     

表2 受试者信息。   数据以均值（标准差），中位数（分位数25-75）或百分比（%）表示。*ARICAT评分评价了术后肺部并发症的风险，评分大于45为高风险。定义为血色素≤10 g dl-1。评价生理状态的ASA标准包括以下分类：（1）正常健康，（2）轻度系统性疾病（3）严重系统性疾病（4）危及生命的严重系统性疾病（5）不接受手术治疗无法存活。PPC，术后肺部并发症。

表3 术中管理。   数据以均值（标准差），中位数（分位数25-75）或百分比（%）表示。*除另外注明，绝对差值为混合效应线性模型计算的平均差值，试验为固定效应，位点为随机效应。手术期间的肺复张治疗。在iPROVE中，方案规定插管后只进行一次肺复张操作。绝对差异是由广义线性混合模型计算的风险差异，该模型考虑了具有一致性联系的二项分布，试验为固定效应，位点为随机效应。驱动压力计算为平台压力-PEEP。按平衡麻醉使用的差异计算。FiO2，吸入氧分数；SpO2，动脉血氧饱和度；ETCO2，部分潮汐末二氧化碳。

表4主要和次要结果。

数据以均值（标准差），中位数（分位数25-75）或百分比（%）表示。所有模型均为混合效应模型，位点为随机效应，试验为固定效应。*从模型中治疗和试验之间固定的交互作用项估计的p值。效应估计以比值比表示。通过混合效应逻辑回归模型计算95%置信区间和p值，位点作为随机效应，试验作为固定效应。调整后的类内相关系数和条件类内相关系数分别为0.239和0.238。效应估计以均差表示。通过反高斯分布广义线性混合模型回归模型计算的95%置信区间和p值，以位点为随机效应，试验为固定效应。效应估计以风险比表示。通过Cox比例风险模型计算95%置信区间和p值，位点为随机效应，试验为固定效应。ARDS，急性呼吸窘迫综合征；IQR，内部四分位范围。

讨论   该研究对三个多中心随机临床试验进行了患者水平的荟萃分析，涉及全麻手术患者术中通气，与个体研究和早期传统的高PEEP通气与低PEEP通气的荟萃分析相比，提供了更深入、更有力的分析。在保护性潮气量通气期间，与术中低PEEP通气相比，高PEEP通气配合肺复张操作并没有显著减少术后肺部并发症的发生。低PEEP通气组术中低氧饱和度抢救情况多见，高PEEP通气组低血压以及需要血管活性药物治疗的情况较多。这些发现与其中一项原始研究以及其他已发表的荟萃分析的结果一致。尚未发现存在任何试验特异性效应。   机械通气，全麻和肌松均可使肺的形态改变，减少肺体积，引起肺不张，最终对术中肺通气和气体交换产生不利影响。术中肺不张和气道关闭可导致肺损伤，增加术后肺部并发症的风险。术中使用高PEEP通气配合肺复张操作可防止肺不张的发生，促进通气均匀性，降低肺不张引起损伤的风险，并降低呼吸驱动压。然而，尽管根据上述生理原理，高PEEP通气具有一定的治疗前景，但到目前为止尚无研究能够证明高PEEP通气能够改善患者的预后。   三项原始临床试验有以下不足：纳入的患者发生术后肺部并发症风险的比例较低，这些患者可能有望从预防性高PEEP通气治疗中获益更多。目前的分析无法证实这些患者能够通过预防性高PEEP通气复合肺复张操作获益更多。但该研究发现，高PEEP通气复合肺复张与手术类型之间存在交互作用，提示接受腹腔镜手术的患者可从中受益。然而，考虑到该研究进行了大量的亚组分析，这一发现需要谨慎对待，并在未来的研究中进行证实。由于进行了16个亚组分析，上述的阳性结果可能具有一定偶然性。但由于相当多的患者接受了腹腔镜手术，高PEEP通气是否发挥极积作用，还需要进一步研究。   在三项原始研究中，严重肺部并发症的发生率主要与术后氧气补充需求有关（室内空气中SpO2 <92%)。该荟萃分析中，高PEEP通气组与低PEEP通气组之间严重术后肺部并发症的绝对数量相近。且术中事件的发生率也与先前的报道一致。术中通过高PEEP通气配合复张可防止去饱和，但也增加了低血压的风险。呼气末正压和血流动力学的权衡还需要进一步的研究进行确定。   较低的呼吸驱动压可能对肺有保护作用，并改善预后。该研究中，与低PEEP组相比，高PEEP通气后，呼吸驱动压力明显降低。然而，驱动压的降低并未带来更好的预后，尽管已发表的观察性研究的结果提高了研究者对该种治疗方法的预期。然而，需要强调的是，在该研究分析的原始试验中，只有一个试验旨在探究寻找一种最大化呼吸顺应性的策略。因此，不能排除根据最低驱动压力进行个性化PEEP滴定可能会导致不同结果。事实上，已有一项多中心试验解决了以下问题：与固定低PEEP通气相比，根据驱动压力进行个性化PEEP滴定，是否能够减少开腹手术患者的术后肺部并发症。   与早期的观察性研究和小型RCT研究相比，该研究完全基于随机分配，避免了指示性混杂偏倚。此外，到目前为止，大多数随机对照试验集中在生理性观察终点，而非具有临床意义的结局。然而，如何确定适度水平的PEEP（如6-8cm H2O）、个体化PEEP滴定、延长手术时间和优化腹腔镜手术流程仍存在许多问题。事实上，在纳入的两项研究中，高PEEP通气组使用的PEEP或许偏高，引起了肺的过度膨胀，而不仅仅是避免了肺不张。   该研究存在许多局限性。首先，与其他荟萃分析类似，该研究的结果建立在三个原始研究的内在和外在有效性的基础上。第二，虽然总样本量很大，但一些重要的临床亚组的样本量仍较小，限制了统计效能。第三，由于各术后肺部并发症的诊断是基于临床标准的，误诊可能会低估观察到的效果；但这个因素对不同组别的影响应该是类似的。第四，在其中两个原始试验中，术后第5天肺部并发症发生的收集非强制性，这可能会导致术后并发症的真实发生率被低估。但绝大多数术后肺部并发症发生在术后第三天，因此这一因素对两组的影响应该相同。第五，原始试验对术中评估者均未采取盲法，这可能会引入记录偏差。第六，三项原始研究中对照组使用的PEEP通气水平可能不能代表所有情况下的常规水平。第七，纳入和排除标准、肺复张策略和PEEP通气选择在三个原始研究中并不一致。第八，麻醉结束，以及从麻醉到清醒的过渡对这些病人来说是至关重要的，这在所有试验中均未标准化。最后，PPC成分的定义在纳入的研究中并不完全标准。但未发现不同试验之间治疗效果的异质性。   总之，在接受全身麻醉的成人非神经和非胸外手术中，高PEEP通气复合肺复张（与低PEEP通气无肺复张相比）并未减少术后肺部并发症的发生。   

评述

该研究通过对过去开展的三项权威临床试验（PROVHILO，iPROVE，PROBESE）进行个体水平的荟萃分析，探究了高PEEP通气复合肺复张对术后肺部并发症发生的影响，以及术中管理和术后恢复各指标在高PEEP通气复合肺复张组和单纯低PEEP通气组之间的差异。该研究的结果与三项原始临床研究的结果相同：高PEEP通气较低PEEP通气无法改善患者的术后肺部并发症发生，且术中血流动力学的改善作用也极为有限。

该研究整合了三组原始数据，采用混合效应模型进行评估。在消除批次差异的基础上扩大了样本数量，更有利地证实了高PEEP通气治疗效果的局限性，为大手术麻醉术中通气策略的选择提供了参考依据。

编译：张童

审校：刘美云、吕欣

原始文献：   Intraoperative positive end-expiratory pressure and postoperative pulmonary complications: a patient-level meta-analysis of three randomised clinical trials. [J]. British Journal of Anaesthesia, 128 (6): 1040e1051 (2022)  

参考文献：High versus low positive end-expiratory pressure during general anaesthesia for open abdominal surgery (PROVHILO trial): a multicentre randomised controlled trial.[J]. Lancet (London, England), 2018, 384(9942):495-503.

Individualised perioperative open-lung approach versus standard protective ventilation in abdominal surgery (iPROVE): a randomised controlled trial[J]. Lancet Respir Med, 2018:S2213260018300249.

Effect of Intraoperative High Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) With Recruitment Maneuvers vs Low PEEP on Postoperative Pulmonary Complications in Obese Patients: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA The Journal of the American Medical Association, 2019, 321(23):2292-2305.

（仅供医学专业人士参考）

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