【关注】多肽偶联药物（PDC）：百花争艳，谁能脱颖而出？

来源：PharmSnap 

近年来，ADC（antibody-drug conjugate）药物研发如火如荼，国内外许多药企布局ADC赛道，全球获批上市的ADC药物数量已多达14个。因此，当下ADC药物已成为国内外肿瘤靶向治疗领域不可忽视的抗癌药物。ADC的成功，拉开了“万物偶联时代”的巨幕。一些新型的偶联药物类型不断涌现，如：PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、SMDC（小分子偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、ADeC（抗体降解偶联药物）等。与ADC药物相比，PDC药物则具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低以及生产成本低等优点，有望成为继小分子药物、单克隆抗体、ADC药物之后新一代靶向抗癌药物。此外，国内外有多家药企布局PDC药物的研发，多款PDC药物已取得了积极的研究成果，获批开展临床试验（图1）。当下PDC赛道竞争白热化，这展示了PDC药物未来巨大的市场前景。

图1. 获批开展临床试验的PDC药物 

2018年1月，美国FDA批准诺华研发的全球首款PDC药物Lutathera，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)成人患者，包括成人的前肠、中肠和后肠神经内分泌肿瘤。该药物的成功上市，无疑为PDC领域的研发注入一针强心剂。2021年2月，FDA又批准了第二款Oncopetides研发的抗癌肽偶联药物 Pepaxto ，联合地塞米松用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。遗憾的是，同年10月22日， Oncopetides 宣布在美国市场撤回Pepaxto，主要是因为在确证性III期OCEAN研究中，Pepaxto未能降低ITT人群的死亡风险。尽管此次Pepaxto撤市可能会对PDC领域造成一定的冲击，但并未动摇研发人员的信心，阻碍PDC药物的进一步发展。 

多肽偶联药物（PDC）结构与ADC的结构类似，不同之处在靶向单元，ADC的靶向单元是抗体，PDC则是多肽（图2）。PDC主要由多肽、连接链和细胞毒素三部分组成。PDC的作用机制也与ADC类似，通过细胞内可分解的连接链将靶向多肽和细胞毒素共价连接，精准靶向肿瘤细胞特定受体，可控释放细胞毒素，从而杀伤肿瘤细胞。  

图2. PDC结构示意图 

1、PDC中的肽部分主要有细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs），目前细胞穿透肽在细胞膜上的摄取机制不明确，且细胞特异性低，这使得基于细胞穿透肽的应用受到限制。相反，细胞靶向肽则是理想的载体，能够与肿瘤细胞表面受体（图3）特异性结合并转运药物，常见的细胞靶向肽有：蛙皮素类似物、GnRH类似物、生长激素抑制类似物、RGD肽类、PEGA等； 

图3. 常见的肽特异性结合受体 

2、PDC连接链的设计也至关重要，首先连接链不能够影响多肽和受体结合的亲和力，其次在递送过程需保持一定的稳定性，避免药物过早释放或非特异性释放。连接链种类也有很多（图4），根据不同的释放机制可分为非裂解类、蛋白酶敏感类、PH敏感类、氧化还原敏感类等类型。  

图4.不同释放机制的连接链类型 

3、PDC中的细胞毒素是“有毒弹头”。单独的细胞毒素因“敌我不分”，缺少选择性，产生较强的毒副作用。而PDC则可以通过合适的载体将药物精准递送肿瘤部位，并可控释放，增强了细胞毒素的药代动力学性质，并提高了治疗窗口。目前，常用的细胞毒素有吉西他滨、阿霉素、紫杉醇、喜树碱等（图5）。  

图5. 常见的细胞毒素药物 

迄今为止，全球共有两款PDC药物被研发上市，分别是2018年诺华获批的 Lutathera 以及2021年Oncopeptipes公司研发的Pepaxto。 Lutathera 是由诺华研发的全球获批的首个PDC药物，属于新兴的肽受体放射性核素疗法（PRRT）。从狭义上讲，该药物亦可被归类为核偶联药物（RDC）。 Lutathera 是一种Lu-177标记的生长抑素类似物，结构中的生长激素抑制素为靶向多肽，payload为放射性核素177Lu（图6）。研究表明生长激素抑制素受体存在于多种肿瘤细胞表面，Lutathera通过与生长激素抑制素受体特异性结合而发挥作用。当Lutathera与受体结合之后，Lutathera可进入细胞，释放核素产生辐射来损伤肿瘤细胞，从而发挥治疗效果。该药物上市后，在医药圈引发了一波PDC的关注热潮。  

图6. Lutathera的化学结构 

Pepaxto 是一款首创的多肽偶联药物，从严格意义上讲，该药物为首个获批的PDC药物。其结构如图所示（图7），通过将DNA烷化剂与靶向氨肽酶的多肽共价连接而成。Pepaxto由于其高亲脂性而被MM（多发性骨髓瘤）细胞摄入，进而在细胞内迅速被氨肽酶水解，释放出亲水性的 DNA 烷化剂。DNA烷化剂则可以与肿瘤 细胞中的生物大分子 （如DNA、RNA、酶等）发生共价结合，使其丧失活性，从而导致肿瘤细胞死亡。研究表明氨肽酶在肿瘤细胞内高表达，尤其是在晚期癌症或携带高突变复合的肿瘤。 Pepaxto 由于具有精准靶向肿瘤部位及在肿瘤细胞内可控释放药物的功能，可以显著提高烷化剂在肿瘤细胞内的浓度，表现出更强的抑制肿瘤的效果。  

图7. Pepaxto的化学结构 

综上，多肽药物因具有肿瘤穿透性强、免疫原性低、生物活性高等优势而发展迅速。PDC药物则整合了多肽药物的优势，是基于多肽的另一种药物类型。与ADC相比，PDC药物分子量小且亲水性高，易通过肾脏快速排出，有助于提高药物的安全性，同时PDC具有更强的肿瘤穿透性、低免疫原性以及生产成本低等优点。相比于小分子药物，PDC药物则具有精准靶向及可控释放药物的优势，可以显著提高治疗效果，同时也可以降低毒性，提高治疗窗口，在肿瘤治疗方面具有更广阔的应用前景。然而PDC药物也存在稳定性差、口服生物利用度低、肿瘤靶向性差等问题。相信随着研发人员对PDC药物的深入研究，在不久的将来，会有更多的PDC药物被成功研发上市，为患者带来福音，提供更多的治疗选择。