【EASL2022速递】乙肝新药RO7049389 + PegIFNα + NUC疗效可观

2022
06/22

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雨露肝霖
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精选多项乙肝新药研究进展

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编者按2022年第57届欧洲肝脏研究协会(EASL)年会-国际肝脏大会(ILC 2022)将于2022年6月22-26日在英国伦敦举行。会议期间将披露多项乙肝新药研究进展,肝霖君将精选其中的重要进展与大家分享。

罗氏开发的RO7049389是一种I类HBV核心蛋白变构调节剂(CpAM),可在小鼠模型中有效抑制HBV复制,诱导HBsAg和HBeAg减少,同时伴有短暂、可控的免疫应答。EASL 2022同时公布了两篇摘要披露RO7049389 + 核苷(NUC)± 聚乙二醇干扰素α(PegIFNα)对慢乙肝的治疗效果,显示RO7049389 + PegIFNα + NUC能显著抑制慢乙肝患者的病毒活性,有效降低初治患者的HBsAg水平,对于基因型C型患者也有很好的治疗效果。

RO7049389 PegIFNα + NUC能有效降低初治慢乙肝患者的HBV相关抗原

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研究方法

核苷经治达病毒学抑制的慢乙肝患者接受RO7049389 + NUC(队列A, n = 32)治疗;初治慢乙肝患者接受RO7049389 + NUC(队列B, n = 10)或RO7049389 + NUC + PegIFNα(队列C, n = 30)治疗,疗程为48周。第48周,除符合NUC停药标准(HBV DNA < LLOQ和HBsAg < 100 IU/mL)患者外,所有患者进入24周的NUC单用随访期。(NCT02952924)

研究结果

核苷经治的队列A中,30名患者完成了研究,HBsAg、HBeAg、HBcrAg未见明显变化。初治患者中,B队列10名患者和C队列27名患者完成研究,未出现HBsAg清除。

队列B中,第48周HBsAg、HBeAg和HBcrAg平均变化分别为+0.1、-1.5 log10 IU/mL和-1.2 log10 U/mL;2/6 HBeAg阳性患者获得HBeAg清除,但未实现HBeAg血清学转换。2名HBeAg阳性患者HBsAg下降最大,达0.4-0.45 log10 IU/mL,均发生在3级ALT急性升高后。

队列C中,第48周HBsAg平均下降1.4 log10 U/mL(基线平均值4.0 log10 IU/mL);15/18 HBeAg阳性患者以及5/10 HBeAg阴性患者实现 HBsAg下降> 1 log10 IU/mL。基线HBsAg > 4 log10 IU/mL的患者HBsAg下降幅度更大。与其他基因型患者相比,C型患者(n = 11)的HBsAg平均下降幅度最大(第48周为1.7 log10 IU/mL)。在第48周,6/28患者实现HBsAg < 100 IU/mL,19/28患者实现HBsAg < 1000 IU/mL。48周在HBeAg平均下降2.1 log10 IU/mL的患者中,7/18实现HBeAg清除,6/18实现HBeAg血清学转换。HBcrAg平均下降1.8 log10 U/mL。

RO7049389 + NUC ± PegIFNα在72周内安全且耐受性良好。队列A和队列C中各有2名患者由于非安全原因提前终止治疗。55%初治患者出现2-4级治疗诱导的ALT急性升高(TEAFs),同时伴随HBsAg下降。Spearman相关性分析显示2-4级TEAFs与HBsAg大幅下降呈显著正相关(队列B: p = 0.025, rho 0.697;队列C: p = 0.017, rho 0.432)。

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研究结论

RO7049389在核苷经治获得病毒学抑制的患者中未诱导明显的HBsAg降低。RO7049389 + PegIFNα + NUC可产生更大幅度的HBsAg下降,特别是在难治型基因C型患者中。HBeAg阳性和高基线HBsAg水平与RO7049389 + PegIFNα + NUC降低HBsAg能力呈正相关。TEAFs分级与最大HBsAg下降幅度正相关可能与RO7049389 ± PegIFNα治疗期间产生有益的ALT急性升高相一致。

RO7049389 + PegIFNα + NUC能有效抑制核苷经治和初治慢乙肝患者的病毒活性

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研究方法

研究方法同研究一(NCT02952924)。第48周仅有队列C的5名患者符合NUC停药标准(HBV DNA < LLOQ和HBsAg < 100 IU/mL),其他患者均进入24周的NUC单用随访期。

 

研究结果

队列A中(11/32 HBeAg阳性;基线HBV DNA < LLOQ),30/32患者完成了72周研究,HBV DNA维持< LLOQ。所有基线HBV RNA可量化的患者在第4周HBV RNA水平下降至< LLOQ(10 copies/mL),但在NUC单用随访期间又反弹到大约基线水平。

队列B(6/10 HBeAg阳性;平均基线HBV DNA为5.7 log10 IU/mL)和队列C(19/30 HBeAg阳性;平均基线HBV DNA为6.9 log10 IU/mL)分别有10和27名患者完成了72周研究。除队列C中4名HBeAg阳性患者第48周可检测到HBV DNA水平< 150 IU/mL外,其他患者均达到HBV DNA < LLOQ。在为期24周的NUC治疗随访中,除2名患者存在依从性不佳的问题,其他患者均维持HBV DNA < LLOQ或较低水平(< 250 IU/mL),另有2名患者在第72周达到HBV DNA < LLOQ。在33名基线HBV RNA水平可量化的初治患者中,有30名在第48周HBV RNA降低至< LLOQ,并在随访结束时相比基线平均降幅> 2 log10 copies/mL。

RO7049389 + NUC ± PegIFNα在72周内安全且耐受性良好。无RO7049389相关SAEs发生。队列A和队列C中各有2名患者由于非安全原因提前终止治疗。在初治患者中最常见2-4级实验室异常(ALT升高),并带有病毒标志物下降。ALT升高会自行缓解,不伴有显著的肝功能改变。

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研究结论

RO7049389 + NUC ± PegIFNα即使在初治患者中也显示出对病毒核酸的有效抑制。在大多数初治患者中,HBV DNA得到抑制并维持< LLOQ。停用RO7049389后,平均HBV RNA水平相比基线下降> 2 log10 copies/mL,表明初治患者中cccDNA水平/转录活性受到一定程度的抑制。RO7049389治疗48周安全且耐受性良好,支持其在病毒血症患者中的进一步研究。

肝霖君有话说

HBsAg清除、HBV DNA检测不到是追求临床治愈的重要参数指标,本研究中RO7049389 + NUC ± PegIFNα可有效抑制HBV DNA和HBV RNA。初治患者队列中,RO7049389 + NUC + PegIFNα三联疗法比RO7049389 + NUC二联疗法对HBsAg降低作用更明显,48周可使约68%初治慢乙肝患者实现HBsAg < 1000 IU/mL,而初治患者的HBsAg水平都是比较高的,理论上需要更长的治疗时间,因此若延长治疗疗程这部分患者获得HBsAg清除的机会还是很大的。

另外,本研究对核苷经治患者仅设计了RO7049389 + NUC联合组,且对HBsAg的下降几乎无作用,并未设计RO7049389 + NUC + PegIFNα的三联治疗队列,该队列可能对HBsAg下降有更明显作用。

此外,RO7049389 + NUC + PegIFNα对基因C型患者带来更大HBsAg降幅的结果令人振奋。以往研究表明基因C型相比其他基因型对干扰素α的应答率更低,而我国又以C型和B型为主。基因C型患者对RO7049389 + NUC + PegIFNα联用的高应答率将给更多患者带来新的希望。

参考文献: 

[1]Jinlin H, Edward JG, Wenhong Z, et al. Hepatitis B virus antigen reduction effect of RO7049389 plus NUC with/without Peg-IFN in chronic hepatitis B patients.  EASL2022. Abstract (THU408).

[2]Man FY, Rozalina B, Jinlin H, et al. Viral nucleic acids suppression activity of RO7049389 plus NUC with/without Peg-IFN in virologically-suppressed and naïve chronic hepatitis B patients: 48-week treatment and posttreatment follow-up. EASL2022. Abstract (SAT427).

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关键词:
PegIFN,HBsAg,HBeAg,乙肝,新药,EASL,欧洲,HBV

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