【EASL2022速递】乙肝新药RO7049389 + PegIFNα + NUC疗效可观

编者按：2022年第57届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会-国际肝脏大会（ILC 2022）将于2022年6月22-26日在英国伦敦举行。会议期间将披露多项乙肝新药研究进展，肝霖君将精选其中的重要进展与大家分享。

罗氏开发的RO7049389是一种I类HBV核心蛋白变构调节剂（CpAM），可在小鼠模型中有效抑制HBV复制，诱导HBsAg和HBeAg减少，同时伴有短暂、可控的免疫应答。EASL 2022同时公布了两篇摘要披露RO7049389 + 核苷（NUC）± 聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）对慢乙肝的治疗效果，显示RO7049389 + PegIFNα + NUC能显著抑制慢乙肝患者的病毒活性，有效降低初治患者的HBsAg水平，对于基因型C型患者也有很好的治疗效果。

研究一

RO7049389 + PegIFNα + NUC能有效降低初治慢乙肝患者的HBV相关抗原

研究方法

核苷经治达病毒学抑制的慢乙肝患者接受RO7049389 + NUC（队列A, n = 32）治疗；初治慢乙肝患者接受RO7049389 + NUC（队列B, n = 10）或RO7049389 + NUC + PegIFNα（队列C, n = 30）治疗，疗程为48周。第48周，除符合NUC停药标准（HBV DNA < LLOQ和HBsAg < 100 IU/mL）患者外，所有患者进入24周的NUC单用随访期。（NCT02952924）

研究结果

核苷经治的队列A中，30名患者完成了研究，HBsAg、HBeAg、HBcrAg未见明显变化。初治患者中，B队列10名患者和C队列27名患者完成研究，未出现HBsAg清除。

队列B中，第48周HBsAg、HBeAg和HBcrAg平均变化分别为+0.1、-1.5 log10 IU/mL和-1.2 log10 U/mL;2/6 HBeAg阳性患者获得HBeAg清除，但未实现HBeAg血清学转换。2名HBeAg阳性患者HBsAg下降最大，达0.4-0.45 log10 IU/mL，均发生在3级ALT急性升高后。

队列C中，第48周HBsAg平均下降1.4 log10 U/mL（基线平均值4.0 log10 IU/mL）;15/18 HBeAg阳性患者以及5/10 HBeAg阴性患者实现 HBsAg下降> 1 log10 IU/mL。基线HBsAg > 4 log10 IU/mL的患者HBsAg下降幅度更大。与其他基因型患者相比，C型患者（n = 11）的HBsAg平均下降幅度最大（第48周为1.7 log10 IU/mL）。在第48周，6/28患者实现HBsAg < 100 IU/mL，19/28患者实现HBsAg < 1000 IU/mL。48周在HBeAg平均下降2.1 log10 IU/mL的患者中，7/18实现HBeAg清除，6/18实现HBeAg血清学转换。HBcrAg平均下降1.8 log10 U/mL。

RO7049389 + NUC ± PegIFNα在72周内安全且耐受性良好。队列A和队列C中各有2名患者由于非安全原因提前终止治疗。55%初治患者出现2-4级治疗诱导的ALT急性升高（TEAFs），同时伴随HBsAg下降。Spearman相关性分析显示2-4级TEAFs与HBsAg大幅下降呈显著正相关（队列B: p = 0.025, rho 0.697；队列C: p = 0.017, rho 0.432）。

研究结论

RO7049389在核苷经治获得病毒学抑制的患者中未诱导明显的HBsAg降低。RO7049389 + PegIFNα + NUC可产生更大幅度的HBsAg下降，特别是在难治型基因C型患者中。HBeAg阳性和高基线HBsAg水平与RO7049389 + PegIFNα + NUC降低HBsAg能力呈正相关。TEAFs分级与最大HBsAg下降幅度正相关可能与RO7049389 ± PegIFNα治疗期间产生有益的ALT急性升高相一致。

研究二

RO7049389 + PegIFNα + NUC能有效抑制核苷经治和初治慢乙肝患者的病毒活性

研究方法

研究方法同研究一（NCT02952924）。第48周仅有队列C的5名患者符合NUC停药标准（HBV DNA < LLOQ和HBsAg < 100 IU/mL），其他患者均进入24周的NUC单用随访期。

研究结果

队列A中（11/32 HBeAg阳性；基线HBV DNA < LLOQ），30/32患者完成了72周研究，HBV DNA维持< LLOQ。所有基线HBV RNA可量化的患者在第4周HBV RNA水平下降至< LLOQ（10 copies/mL），但在NUC单用随访期间又反弹到大约基线水平。

队列B（6/10 HBeAg阳性；平均基线HBV DNA为5.7 log10 IU/mL）和队列C（19/30 HBeAg阳性；平均基线HBV DNA为6.9 log10 IU/mL）分别有10和27名患者完成了72周研究。除队列C中4名HBeAg阳性患者第48周可检测到HBV DNA水平< 150 IU/mL外，其他患者均达到HBV DNA < LLOQ。在为期24周的NUC治疗随访中，除2名患者存在依从性不佳的问题，其他患者均维持HBV DNA < LLOQ或较低水平（＜ 250 IU/mL），另有2名患者在第72周达到HBV DNA < LLOQ。在33名基线HBV RNA水平可量化的初治患者中，有30名在第48周HBV RNA降低至< LLOQ，并在随访结束时相比基线平均降幅> 2 log10 copies/mL。

RO7049389 + NUC ± PegIFNα在72周内安全且耐受性良好。无RO7049389相关SAEs发生。队列A和队列C中各有2名患者由于非安全原因提前终止治疗。在初治患者中最常见2-4级实验室异常（ALT升高），并带有病毒标志物下降。ALT升高会自行缓解，不伴有显著的肝功能改变。

研究结论

RO7049389 + NUC ± PegIFNα即使在初治患者中也显示出对病毒核酸的有效抑制。在大多数初治患者中，HBV DNA得到抑制并维持< LLOQ。停用RO7049389后，平均HBV RNA水平相比基线下降> 2 log10 copies/mL，表明初治患者中cccDNA水平/转录活性受到一定程度的抑制。RO7049389治疗48周安全且耐受性良好，支持其在病毒血症患者中的进一步研究。

肝霖君有话说

HBsAg清除、HBV DNA检测不到是追求临床治愈的重要参数指标，本研究中RO7049389 + NUC ± PegIFNα可有效抑制HBV DNA和HBV RNA。初治患者队列中，RO7049389 + NUC + PegIFNα三联疗法比RO7049389 + NUC二联疗法对HBsAg降低作用更明显，48周可使约68%初治慢乙肝患者实现HBsAg < 1000 IU/mL，而初治患者的HBsAg水平都是比较高的，理论上需要更长的治疗时间，因此若延长治疗疗程这部分患者获得HBsAg清除的机会还是很大的。

另外，本研究对核苷经治患者仅设计了RO7049389 + NUC联合组，且对HBsAg的下降几乎无作用，并未设计RO7049389 + NUC + PegIFNα的三联治疗队列，该队列可能对HBsAg下降有更明显作用。

此外，RO7049389 + NUC + PegIFNα对基因C型患者带来更大HBsAg降幅的结果令人振奋。以往研究表明基因C型相比其他基因型对干扰素α的应答率更低，而我国又以C型和B型为主。基因C型患者对RO7049389 + NUC + PegIFNα联用的高应答率将给更多患者带来新的希望。

参考文献： 

［1］Jinlin H, Edward JG, Wenhong Z, et al. Hepatitis B virus antigen reduction effect of RO7049389 plus NUC with/without Peg-IFN in chronic hepatitis B patients.  EASL2022. Abstract (THU408).

［2］Man FY, Rozalina B, Jinlin H, et al. Viral nucleic acids suppression activity of RO7049389 plus NUC with/without Peg-IFN in virologically-suppressed and naïve chronic hepatitis B patients: 48-week treatment and posttreatment follow-up. EASL2022. Abstract (SAT427).