P2X7抑制剂国内报临床!新一代的止痛抗炎药

2022
06/22

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药融云
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除了在止痛和抗炎上面的作用,P2X7靶点也有一些研究是集中在精神系统疾病、肿瘤上面。

引言

2022年6月20日,药审中心承办了浙江金华康恩贝生物制药有限公司的1类化药,EVT-401片的临床申请。

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(图源:CDE官网)

EVT-401

EVT-401基本信息

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截图来源:药融云全球药物研发数据库(新版)

据药融云数据库显示,EVT-401是白细胞介素1β配体(IL-1β)调节剂和嘌呤受体P2X7受体拮抗剂,主要用于炎症性疾病镇痛(急性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、头痛);炎症介导的疾病和障碍(关节炎、类风湿性关节炎等);神经炎症介导的疾病和障碍(创伤性脑损伤、脑炎等‍);呼吸和气道疾病和障碍(过敏性鼻炎、哮喘、反应性气道病和COPD等及多发性硬化等)。EVT-401原由Evotec AG 旗下全资子公司Renovis Inc.研发,是有希望的first in class药物,2012年,浙江康恩贝与Renovis展开合作,共同开发此款药物。

P2X7

P2X7属于P2嘌呤受体中P2X家族的一员,迄今为止已经发现的P2嘌呤受体有P2X,P2Y,P2T,P2Z,P2U,其细胞外信号分子为腺苷5′-三磷酸(ATP)。

ATP不仅是人体细胞能量的来源,也可以作为外周和中枢神经系统神经的共递质,嘌呤受体广泛表达于非神经元和神经细胞上。ATP的细胞外作用分神经元和非神经元两个方面,非神经元作用主要是作用于各组织器官(心脏,血管,呼吸,胃肠道,泌尿系统)的平滑肌细胞,引起平滑肌收缩,也可以用于血管内皮细胞,中枢神经胶质细胞,免疫细胞等部位。在神经元方面可以作用于外周神经纤维(ATP有强致痛作用,并且Zn2+/H+SP和BK等致痛物质都可以通过增强P2X受体功能,进一步增强ATP激活电流的作用,增强对伤害性信息的感受)。

 ATP和AD在疼痛途径中的作用的假设示意图

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P2X7受体主要作用于免疫细胞和胶质细胞,介导促炎细胞因子的释放、细胞增殖和凋亡。其下游通路包括含有caspase-1的炎症小体NLRP3的激活和随后促炎白细胞介素-1(IL-1)细胞因子的处理和释放,以及活性氧(ROS)和氮的形成和吞噬溶酶体的形成以及随后杀死细胞内病原体。PGE2(在炎症 、发热和疼痛中起着重要作用)也可能是P2X7在体内重要的下游信号通路。

虽然对于P2X7受体的研究主要集中在炎症方面,但迄今为止的研究发现,阻断P2X7、在神经损伤性疾病上面也有明显的效果,这可能和其下游的IL-1有关。

除了在止痛和抗炎上面的作用,P2X7靶点也有一些研究是集中在精神系统疾病(比如躁狂症,抑郁障碍),肿瘤上面。根据药融云数据显示,目前P2X7单靶点药物研究进展最快的是生,旗下JNJ-54175446已经进入临床2期。

已进入临床的P2X7靶点药物

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数据来源:药融云全球药物研发数据库

小结

ATP与疼痛与炎症的关系早在1970年代就被发现,后续也持续得到验证,但长久以来一直没有成功的药物,主要在于已经开发的药物对于P2嘌呤受体的几个亚型选择性不高。自进入21世纪以来,止痛药的研究似乎陷入了停滞,也许EVT-401的开发能带来一些不同。

参考来源:

[1] CDE官网

[2] 药融云数据库https://www.pharnexcloud.com/?zmt-jkj

[3] P2嘌呤受体的研究进展

[4] Purinergic Receptors and Pain

[5] P2X嘌呤受体及其调制

[6] The P2X7 Receptor Channel: Recent Developments and the Use of P2X7 Antagonists in Models of Disease

<END>

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关键词:
P2X7,嘌呤受体,抗炎药,抑制剂,新一代,ATP,神经元,数据库,非神经,止痛,临床,国内,细胞,炎症,药物,疾病

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