震锋笔记 | 恢复心脏电传导的技术

2022
06/21

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CCI心血管医生创新俱乐部
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我们知道折返是心律失常最重要的机制之一,比如阵发性室上性心动过速、疤痕相关的室性心动过速等等。

我们知道折返是心律失常最重要的机制之一,比如阵发性室上性心动过速、疤痕相关的室性心动过速等等。而折返环路常常是因为没有传导性的瘢痕组织引起的天然传导通路中断形成,最多见的原因是心肌梗死、非缺血性心肌病或手术干预后。经典的折返环路模型包括两个主要条件:(1) 单向传导阻滞区域,生理性的心肌传导减慢;(2) 一个传导延迟区域,能够给传导阻滞区域提供足够的时间恢复传导性(图1)。

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图1. 折返机制图。( A ) 正常健康心肌细胞的传导。(B)疤痕介导的功能性阻滞(灰色),破坏了天然传导,疤痕边缘区域传导减慢周围,粉红色为单向阻滞区域。(C)适当的传导速度加上单向阻滞(红色)的恢复,引起折返并持续。  

对于室性心律失常,除了植入ICD,临床治疗主要集中在抗心律失常药物和射频消融。但这些治疗无法逆转传导延迟,是一种让传导更加延迟的方法或制造更多的疤痕。

如果将治疗策略反过来思考,比如恢复疤痕区心肌传导,将导电材料放置到传导阻滞(疤痕)区域,恢复传导性,替代消融来消除折返。目前已经有了相关的技术和动物试验。

一、恢复传导的材料

目前正在开发的几种导电桥接技术可以跨越疤痕重建心脏传导,从活细胞片到基于水凝胶和纤维导电材料(图2)。

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图2. 正在评估的跨越疤痕的导电技术。在体外、离体和小动物体内实验中,分化为心肌细胞片的干细胞已被证明可以恢复传导。机械和电学特性可调的水凝胶被证明具有长期应用的生物相容性,应用于疤痕组织的导电水凝胶也已被证明可以在体外和体内研究中重建传导。体外研究和大型动物体内研究显示碳纳米管纤维具有生物相容性,在应用于疤痕组织时能提高传导速度。

1. 活细胞片

心肌细胞治疗的临床试验已经进行了10余年,实现成功的移植和足够的细胞保留依然面临着挑战。重建疤痕心肌传导的一种潜在方法是在疤痕区域植入活细胞片。在体外制备多层心肌细胞片,生成具有心肌细胞正确排列的心肌组织,包括诱导多能干细胞。这种方法是对直接细胞注射的改进,但目前细胞片的存活和长期移植还面临一些问题。

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图3. 细胞片直接注射到心肌

2. 导电水凝胶

水凝胶能多用途安全地应用到人体,通过改变化学成分,还能装配成具有机械和导电性能的水凝胶。水凝胶特有的柔韧性还提供了许多潜在的应用,从原位可注射水凝胶到直接应用于心外膜表面的水凝胶片或补片。

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图4. 导电水凝胶的多种特性。

3. 碳纳米管纤维(CNTf)

碳纳米管纤维具有高导电性和生物相容性,机械强度比钢还大。作为线状纤维可以直接缝合在疤痕心肌上,类似于 prolene 缝合线。碳纳米管的制造和应用尚处于起步阶段。

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图5. 碳纳米管纤维具有高导电性。

二、体外和离体研究

van Zyl等人将嵌入水凝胶中的 CNT 注射到灌注犬心脏离体模型中,发现能改善疤痕的电传导。研究人员还在灌注的心脏中用消融制造出一个传导阻滞病变,然后以 1 mm的间隔将羧甲基化纳米纤维素-CNT 水凝胶注射到病变中。注射后传导中断明显改善,传导速度与消融前无显著差异。

基于细胞片的技术也证明了初步的可行性。Beeres等人使用间充质干细胞的补片来重建新生大鼠心室肌细胞之间的传导空隙。吉田等人使用诱导多能干细胞衍生的心肌细胞来弥合培养皿上新生大鼠心室肌细胞间的空隙。

三、体内研究

可注射水凝胶、心脏贴片和微球在内的几种技术已在大鼠和小鼠模型中取得成功。大型动物体内研究只允许进行有限数量的评估,这也是开始人类评估之前的必要步骤。最有前途的技术目前看好碳纳米管。McCauley等人在羊上使用 CNT 纤维来恢复心室消融后疤痕的传导,Pedrotty等人用由碳纳米管集成水凝胶制成的心外膜贴片应用到犬心室,恢复疤痕的传导。

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图6. 碳纳米管水凝胶贴片应用到实验犬,恢复疤痕电传导。

四、未来发展方向

前面所述的大多数技术仍然局限于台式和临床前研究,但这些技术可能会在不久的将来开始转化为临床研究。要在临床成功实施,还要关注植入物的长期安全性如何?比如异物产生炎症。另外如何将材料精准地投放到目标区域、保持材料长期导电性能都是需要进一步研究和观察的。

总之,电活性生物材料,包括基于水凝胶、基于碳纳米管和细胞片技术,在恢复心肌疤痕传导方面具有巨大的潜力。可以插入到传导阻滞区之内或跨越传导阻滞区,恢复天然的传导通路,从而消除折返性心律失常的基质。

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作者简介

程震锋

浙江省湖州市中心医院

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 程震锋,主任医师,硕士生导师,湖州市卫健委首席专家,湖州市中心医院心内科首席专家,CCI第五期学员,中国房颤中心联盟委员会委员,中国胸痛中心核查专家,中国高血压达标中心认证委员会专家,中国介入心脏病学杂志青年编委,CTO老伙计成员,2017年创立《震锋晨读》微信公众号读书笔记,至今已累计发稿1200余篇。

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本期策划  :沈雳

本文作者  :程震锋

后期制作  :凌武娟

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关键词:
恢复,凝胶,疤痕,传导,技术

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