术前血液标志物预测术后谵妄的研究进展

张少琼方波

中国医科大学附属第一医院麻醉科，沈阳 110001

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(5):504-508.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210603‑00547

 基金项目 

国家自然科学基金（81971152）；

辽宁省自然科学基金指导计划项目（2019‑ZD‑0742）

REVIEW ARTICLES

【综述】

术后谵妄（postoperative delirium, POD）是一种发生在术后早期，以注意力、意识水平和认知功能急性波动性改变为主要特征的脑功能障碍状态。POD高发于老年患者，特别是术前已存在认知功能减低的患者 。POD会导致患者住院时间延长、远期认知功能降低和病死率增加等一系列不利影响。如何有效防治POD已成为近年来的研究热点。准确识别POD高风险患者有助于围手术期尽早预防POD发生。患者术前检查检验结果反映了患者应对手术的基本状态，具有比术后早期POD危险因素更重要的防治意义。应用影像学技术筛查术前患者神经系统结构改变和直接采集患者脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）观察神经系统内环境变化具有客观且直接的临床价值，但因费用高昂或伦理学原因均不能在临床上大规模使用。目前POD的病理生理过程尚未明确，外周炎症促发中枢神经炎症，造成脑功能损害可能是其潜在机制 。同时，血脑屏障破坏，外周血中可以检测到神经损伤标志物，提示外周血可能成为预测POD标志物检测的样本来源。本综述回顾了术前血液标志物预测POD的研究进展。

1 炎症介质      

1.1　C反应蛋白（C‑reactive protein, CRP）

Dillon等 的研究表明，发生POD的患者术前CRP水平较未发生POD的患者明显升高，随后他们进一步研究发现，术前CRP>3 mg/L的患者发生POD的概率提高了0.5倍，同时术前CRP水平与POD持续时间、严重程度及总住院时间均有联系 。而Knaak等 的研究显示，术前CRP水平每提高1.0 mg/L，POD发生危险即升高15.8%，并且认为CRP>5 mg/L可作为鉴别POD高风险人群的阈值。CRP作为反映炎症和组织损伤的灵敏指标，已被列为临床上常规检测项目。未来大规模研究可进一步明确术前不同CRP水平与POD发生率的联系，这将更加方便且准确识别POD高危患者。

1.2　IL

许多研究关注到POD患者与非POD患者术前IL的差异，但结果不尽相同 。Vasunilashorn等 根据围手术期谵妄患者IL‑6水平的时相性变化，推断IL‑6更符合POD发生时的疾病标志物，而不是作为发生前的预测性标志物。虽然有研究发现POD患者术前IL‑6水平较高 ，但这种现象也可以解释为患者术前已存在认知功能下降相关的IL‑6变化 。早期一项血浆样本研究发现，POD患者术前IL‑8水平明显高于非POD患者，而且高于正处于谵妄状态的患者 。这提示IL‑8峰值显现在谵妄发生前，可作为POD发生的术前预测性标志物。

除上述促炎分子之外，人体内存在的IL‑1ra、IL‑10等抗炎分子也可能参与到调节神经炎症的过程中。Ballweg等 的研究发现POD患者术前IL‑1ra水平降低，但也有研究并未发现POD患者与非POD患者术前IL‑10水平的差异 。POD患者术前抗炎能力是否下降，术前体内促炎与抗炎物质失衡是否是POD发生的潜在机制，还有待进一步研究。

1.3　新喋呤

新喋呤是一种细胞免疫激活的早期生物标志物。研究发现术前高水平新喋呤的老年心脏手术患者POD发生的风险更大 。这提示了易发POD的患者术前机体可能已经处于免疫激活和氧化应激反应状态。早期研究认为，新喋呤仅来自单核细胞和巨噬细胞的合成，而脑内新喋呤水平升高源于浸润的单核巨噬细胞 。但也有研究显示，健康人CSF中新喋呤水平的变异系数远低于血清，在44份精神疾病患者的CSF样本中，仅有3份新喋呤水平升高与代表血脑屏障通透性的“脑脊液/血清白蛋白比值”升高有关 。以上结果能提示CSF中的新喋呤可能是来源于中枢神经炎症，特别是小胶质细胞合成，而外周血液新喋呤水平并不能预测POD的发生。

Neerland等 的研究显示，POD患者中更普遍存在术前认知功能减退，并且可以观察到在无认知功能减退的人群亚组中，相较非POD患者，POD患者CSF中CRP水平明显增高，但在有认知功能减退的人群亚组中，差异并没有统计学意义。这提示无认知功能减退的患者需要更高水平的炎症刺激才会诱发POD的发生。虽然外周炎症促发神经炎症被认为是POD发生的主要机制，但由于认知功能减低患者常伴有血脑屏障损害等促发神经炎症的易化条件 ，所以不同人群术前炎症指标预测POD发生的效力可能不同。

2 胆碱能相关因素      

乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）作为最早被鉴定的神经递质，维持正常的神经认知功能，同时也参与神经调节的固有免疫反应，此过程被称为“胆碱能抗炎途径”。近期研究表明，术前长期应用抗胆碱能药物，抗胆碱能药物量表高评分是POD发生的独立危险因素 ，这提示术前胆碱能神经传递能力下降会诱发POD。但在心脏手术的研究中发现，POD患者术前胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE）活性降低，术前每克Hb AChE活性<44.3 U是POD的独立危险因素 ，与上述结论相反。这提示术前低活性AChE造成的高水平ACh也并不能避免POD的发生。这也解释了应用胆碱酯酶抑制剂预防POD效果不佳的现象。低水平的AChE诱发POD的潜在机制可能是胆碱能抗炎途径上的关键受体（α7烟碱型乙酰胆碱受体）在高浓度激动剂下脱敏而失去抗炎功能 。综上，术前抗胆碱能药物量表评分或AChE活性能否准确预测POD发生有待研究，但两者仍可作为POD高危人群的评估指标。

3 神经损伤标志物      

3.1　神经丝蛋白

神经丝蛋白是构成神经元细胞骨架的重要组成部分。神经丝蛋白轻链（neurofilament light, NfL）作为其含量最丰富且易溶的亚基，最容易在生物样本中被检测到。Halaas等 研究表明，髋部骨折的POD患者术前NfL水平显著升高，但在术前患有痴呆的患者群体中并没有观察到这一差异。Fong等 发现，术前高水平NfL在非痴呆的择期大手术患者中对POD具有一定的预测意义。近期也有研究显示，虽然在非心脏手术患者中POD组与非POD组术前NfL水平差异没有统计学意义，但NfL水平与术前患者脑白质完整性改变具有相关性 。虽然术前血液样本中NfL水平预测POD的准确性还有待进一步研究，但术前NfL水平能够提示术前无症状神经系统病变，对非痴呆患者群体POD的发生具有一定的预测意义。

3.2　S100钙结合蛋白β（S100 calcium‑binding protein B protein, S100β）

以往中枢神经特异性蛋白S100β被认为与谵妄的发生存在一定联系，但近期一项荟萃分析表明S100β作为谵妄标志物的价值有限 。POD患者与非POD患者术前S100β差异并无统计学意义 。急性骨折患者的术前S100β水平明显升高，且在术后大幅下降，这提示S100β可能有骨折等其他脑外的来源。

3.3　阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）相关标志物

AD是老年期最常见的认知功能降低的原因，β淀粉样蛋白（amyloid β‑protein, Aβ）和Tau蛋白是AD病理改变的关键物质。近期研究发现，术前CSF中Aβ42水平降低是POD发生的独立危险因素，同时提示POD可能是非痴呆人群随后发生AD的早期标志 。但在系统评价中并不认为Aβ和Tau蛋白与谵妄的发生具有明确联系 。Ballweg等 发现，POD患者和非POD患者术前Tau蛋白浓度差异没有统计学意义，但围手术期Tau蛋白浓度变化与POD严重程度的改变具有相关性，并可能作为POD减轻的生物学指标。在口腔癌手术的研究中也没有发现POD患者与非POD患者术前Aβ40水平的差异有统计学意义 。总体来说，目前对术前血液AD相关标志物与POD联系的研究较少，它们之间的相关性还需进一步研究确认。

4 激素及相关物质     

4.1　皮质醇

皮质醇作为糖皮质激素的主要效应部分，参与机体应对伤害性刺激的应激反应。手术应激时，下丘脑‑垂体‑肾上腺轴激活，体内皮质醇水平大幅提升。海马和额叶部位的糖皮质激素受体激活后将影响记忆力等认知功能。同样，糖皮质激素也可能参与POD的发生过程。但目前对于术前皮质醇预测POD发生的研究结果并不一致 。Kazmierski等 的研究发现，术前高皮质醇浓度可独立提高POD的发生率，但此研究中并没有在围手术期限制应用咪达唑仑，可能影响术前皮质醇浓度。而Eshmawey等 的研究并未发现POD患者与非POD患者术前皮质醇浓度差异有统计学意义，但与Kazmierski等 的研究一样，也提示了术前抑郁症状可能是POD发生的危险因素。抑郁状态与皮质醇在POD发病过程中的联系还需进一步研究。

4.2　胰岛素样生长因子‑1（insulin‑like growth factor‑1, IGF‑1）

IGF‑1具有与胰岛素类似的分子结构，能够促进中枢神经系统发育。在急性炎症反应下，机体表现为生长激素水平升高、IGF‑1水平减低。但在临床研究中并未发现POD组和非POD组患者术前IGF‑1的差异有统计学意义 。

5 维生素D（vitamin D, VD）      

近一半的老年人存在VD缺乏症，VD缺乏症与老年认知功能障碍有关 。临床上测定并改善术前VD水平可能有助于POD的预防。Velayati等 的研究显示，冠状动脉旁路移植术前1 d严重缺乏VD{25‑羟基维生素D［25‑hydroxyvitamin D, 25（OH）D］<10 μg/L}的患者发生POD的概率是正常VD水平［25（OH）D>30 μg/L］患者的3.18倍。一项大样本社区老年人群的队列研究表明 ，当25（OH）D<75 nmol/L时，随着25（OH）D水平的降低，该人群随后被诊断为谵妄的风险比不断增高，25（OH）D<25 nmol/L时的风险比为2.49。其中特别分析了随后接受手术治疗的人群亚组，25（OH）D<25 nmol/L的患者POD发生的风险比为2.60。因此建议围手术期患者应将25（OH）D维持在75 nmol/L以上。有研究指出，补充VD要根据患者体重、年龄、基础水平及是否合用钙剂进行剂量调整 。补充VD3可以更高效地提高25（OH）D水平，如1 μg VD3补充剂可提高1.95 nmol/L的25（OH）D水平 。

6 基因表达调控      

载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）ε4等位基因是迟发性AD最强的遗传危险因素。尽管已有研究表明ApoEε4与POD的发生有关，但对于术前非痴呆患者，ApoEε4似乎不会显著增加POD的发生风险 。最近Vasunilashorn等 研究发现，ApoEε4不同基因型的患者手术创伤所引起的CRP水平变化程度不同，且与POD的发生相关。这也解释了为何术前高CRP水平的部分患者术后并未出现POD。

此外，微RNA（microRNA, miRNA）在神经与免疫方面具有重要作用，近期也有研究探索术前miRNA与POD之间的联系 。未来可进一步运用生物信息学和观察性实验研究miRNA在POD发生过程中的具体机制。

7 展望与小结     

目前国际上将POD发生时间定义为术后1周内或者出院前，符合精神障碍诊断与统计手册所诊断的谵妄。但目前针对POD研究的术后随访时间、诊断量表仍然不一，这可能造成不同研究同一术前标志物的研究结果不一致，影响标志物的预测价值。POD是手术创伤引起的谵妄，其病理生理过程较其他原因引起的谵妄具有特殊性。术前评价患者全身炎症水平或神经损伤程度更倾向于应用剧烈变化前的“基线”水平。未来研究可以着重关注患者入院时和手术前1 d的“基线”水平，针对患者的术前状态进行调理和术中干预以预防POD发生。

目前针对术前血液标志物预测POD发生的研究还处于初步观察阶段，转化为临床应用仍为期甚远，需要进一步开展相关研究。对于POD的预测，单一的标志物可能不具备绝对效力。已有研究将术前患者血清蛋白水平与CRP水平组合来预测POD 。因此，构建POD的多因素危险模型，对患者术前进行综合评分可能是未来识别POD高危群体的有效搭配。