上海药物所周兵团队提出USP7降解剂作为p53突变型癌症的潜在治疗策略

p53 是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，自1979年 p53 基因被发现以来，就一直是分子生物学和肿瘤学的“明星分子”。在 Pubmed 数据库中用 p53 为关键词搜索，可以找到超过十万篇文献。在 Nature 杂志2017年的一项统计中p53 基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。

超过一半的肿瘤患者带有 p53 基因突变。p53 基因突变是肿瘤发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。突变型 p53 丧失了自身的抑癌功能，并影响野生型 p53 蛋白、抑制其功能，进一步促进肿瘤的生成。因此，开发新的策略来治疗 p53 突变型癌症是临床需求，且颇具挑战。

泛素特异性蛋白酶7（USP7）是 p53 通路的关键调控因子，可将 MDM2 去泛素化，使 MDM2 在细胞内的水平增加，进而下调 p53。USP7 在多种癌症如前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、肝癌和肺癌等中过表达。

近日，中国科学院上海药物研究所研究员周兵、李佳及周宇波等在 Angewandte Chemie International Edition 期刊发表了题为：Discovery of a Potent and Selective Degrader for USP7 的研究论文。

该研究设计合成了首个能高效选择性降解 USP7 的小分子探针 U7D-1，并探究了其在 p53 野生型细胞和 p53 突变型细胞中的抗肿瘤活性与作用机制。

U7D-1 在RS4;11细胞中能高选择性地降解 USP7，同时对 p53 野生型癌细胞的生长表现出比 USP7 抑制剂相当或者更强的抑制活性。更重要的是，U7D-1 在 p53 突变型癌细胞系中显示出较强的生长抑制活性，而 USP7 抑制剂几乎没有活性。作用机制研究表明 U7D-1 的抗肿瘤活性主要源于对 USP7 的降解。

图1.U7D-1的生物活性评价

为进一步探索作用机理，研究团队进行转录组分析，结果显示 U7D-1 能显著上调凋亡通路相关基因的表达，而下调 E2F 通路相关基因的表达，推测 USP7 降解可能通过调节凋亡和 E2F 通路而对 p53 突变型癌细胞发挥抗肿瘤活性。这些研究结果表明靶向 USP7 降解可能为 p53 突变型癌症提供新的治疗策略。

图2.机理研究

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202204395