解读“原生化武器”肉毒素,一文聊透产品应用及市场

2022
06/20

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本篇全面解读肉毒素来源发展、功能应用、制备工艺指标等,并从产品及代表厂家方面,分析市场现状和趋势。

和义广业【行业分析】医美系列,将全面分析轻医美的各类重点项目技术、市场概况、国内外代表厂家以及未来趋势等。

▍1肉毒素简介以及发展历程

1.1肉毒素简介

肉毒素是由肉毒梭状芽胞杆菌在繁殖过程中产生的一种细菌外毒素,可与运动神经元末梢及神经肌肉接头的受体相结合,以细胞吞饮的方式进入神经末梢来抑制乙酰胆碱的释放,进而阻断冲动传导,使肌肉麻痹松弛[1]。肉毒素的作用一般可以持续 3 到 6个月,而后神经末梢的重新生长使神经冲动得以再次传导,肌肉重新回到原有状态,此时再次注射肉毒素仍然有效。

根据抗原的不同,通常将肉毒素分为 8种分型,分别为 A、B、C1、C2、D、E、F、G 型[2]。在这八种肉毒素中,A 型肉毒素毒力最强,稳定性最好,且易于制备保存,在临床上被广泛应用[3]。

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图.(a)正常神经肌肉接头:乙酰胆碱释放到神经肌肉接头中;(b)A 型肉毒杆菌毒素(BoNT-A)阻断神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放[4]

A型肉毒杆菌毒素属于Zn2+依赖的蛋白水解酶家族,结构上包括一条100kD的重链和一条50kD的轻链;其中重链可以特异性地与神经细胞胞膜结合进入细胞;轻链可以特异性地水解突触前膜上的SNAP-25蛋白(突触体相关蛋白-25),从而影响参与细胞内吞、胞吐功能的SNARE(soluble NSF-attachment protein receptor)蛋白的活性,导致含乙酰胆碱的小泡不能结合到突触前膜的胞浆膜,从而不能释放,受累的神经冲动就不能刺激所支配肌肉收缩[5]。

肉毒毒素注射 A型肉毒毒素的气溶胶对人吸入的致死量为0.3μg,LCt50为0.1~0.5mg·min/m3,静脉注射致死量为0.15~0.3μg,口服致死剂量为8~10μg。

1.2肉毒素发展历程

肉毒素在历史上,最早被用来作为生化武器,它能破坏生物的神经系统,使机体出现头晕、呼吸困难、肌肉乏力等症状。后来肉毒素被用在临床上治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱。

  • 1986 年加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学医学院眼科教授 J.C.无意间发现肉毒素可以使患者眼部皱纹消失。此后,医疗美容界扩大它的应用范围,如瘦小腿、重塑脸型、去除瘢痕。

  • 1989 年,A 型肉毒素被美国食品药品管理局( FDA)核准用于12岁以上的肌肉张力性疾病。

  • 2002 年,A 型肉毒素被核准用于中重度的眉间皱纹的治疗;

  • 2004 年,A 型肉毒素被批准用于治疗腋窝多汗症。之后,A 型肉毒素在皮肤科、整形外科、神经内科、康复科、泌尿外科、疼痛科、眼科、耳鼻喉科等多个领域均有应用。

▍2肉毒素应用与管理

肉毒素医美市场主打两个功能:除皱、瘦脸。肉毒素的除皱功能主要针对眉心纹、抬头纹、鱼尾纹等动态皱纹。通过阻断神经与肌肉间的神经冲动,使过度收缩的肌肉放松,进而达到除皱的效果。肉毒素还可以作用于咬肌,达到瘦脸的效果,对应的产品为瘦脸针。同时,肉毒素的应用还延伸至颈阔肌、斜方肌、腓肠肌进行轮廓肌重新塑造,实现瘦肩、瘦小腿效果。

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 图.肉毒素除皱与瘦脸原理图[6]

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表. 肉毒素可应用适应症[7]

(本文仅讨论医美应用)

国食药监办[2008]405号决定将A型肉毒毒素及其制剂列入毒性药品管理。通知要求,经批准生产A型肉毒毒素制剂的药品生产企业应严格按照《病原微生物实验室生物安全管理条例》的要求,加强对生产A型肉毒毒素制剂用菌种的保藏管理,未经批准,严禁向任何单位和个人提供菌种。

药品生产企业应制定A型肉毒毒素制剂年度生产计划,严格按照年度生产计划和药品GMP要求进行生产,并指定具有生物制品经营资质的药品批发企业作为A型肉毒毒素制剂的经销商。

药品批发企业只能将A型肉毒毒素制剂销售给医疗机构,未经指定的药品经营企业不得购销A型肉毒毒素制剂。药品零售企业不得零售A型肉毒毒素制剂。

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图.肉毒素审批流程[8]

▍3衡量肉毒素关键指标[9]

1、弥散度

弥散度是指肉毒杆菌毒素注射入肌肉组织,以注射点为中心的扩散范围,弥散度并不是一个单一确定的数值,而是与浓度、注射液容量、药物分子颗粒、结构疏松度等密切相关。弥散度说通俗点可以想象一滴水滴在纸上,散开的水纹大小。

弥散度越低越好,代表不会弥漫周围的肌肉组织,如果肉毒素扩散性太好,会导致需要集中注射的部位效果分散,进而造成肌肉僵硬或者是没有效果,弥散度低,就会越精准,打到哪瘦到哪,不会造成其他部位凹陷或者是表情肌肉僵硬。如:保妥适注射后的弥散面积是0.5平方厘米,衡力肉毒素的弥散面积是1平方厘米。

2、赋型蛋白

肉毒素的赋形剂分为医用明胶、人血清白蛋白和不含辅助蛋白,其中:

(1)医用明胶来源于猪或牛,提取工艺简单,产量较高,但易产生抗药性;

(2)人血清白蛋白源自人类血液,产生抗药性概率较低,但提取工艺复杂,产量有限;

(3)不含辅助蛋白的抗药性低于人血清白蛋白和医用明胶。

3、代谢时长

目前市场上国内外肉毒素持续时间都是4-6个月(Revance临床效果6-9个月,目前还未上市)。

4、起效时间

目前国内市场上市产品起效时间相差不大,吉适起效最快。

5、剂型

目前大多是冻干剂型,且需要冷链运输:吉适产品为液体剂型;德国Merz和未上市产品Revance可以常温保存。

6、肉毒素的菌株

Hall菌株属于美国Allergan公司专利,被大多数肉毒素产品所用, Allergan公司在产业链的上游具有较强的定价权。

▍4肉毒素产品以及市场概况

4.1上市产品情况[10]

目前中国国内上市的A 型肉毒毒素有4个产品:保 妥 适(Botox,美国Allergan公司)、衡力肉毒毒素(兰州生物制品研究所),吉适 (Dysport英国Ipsen公司),Letybo白毒(韩国大同制药)。国际其他产品Xeomin(德国Merz) 、Nabota绿毒(大熊制药,韩国)、Hutox橙毒(Hutox,韩国)、Jetema肉毒(Jetema、韩国)、Medytox粉毒+小金瓶(太平洋制药,韩国)。

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表.肉毒素产品一览

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图.部分肉毒毒素产品上市计划以及进度[11]

4.2市竞争格局

根据立木信息咨询数据,2018年全球肉毒素市场规模为55亿美元(约380亿元人民币)。2015-2018年全球肉毒素规模CAGR为19.8%,且增速逐年提升。若假设2019年全球肉毒素市场同比增速为2015-2018年复合增速,则2019年全球肉毒素规模为65.9亿美元(约近460亿元人民币)。

按销售额统计,2019年中国正规肉毒素市场终端销售额为36亿元,2015年至2019年年复合增长率31.6%。2015年至2019年,全球肉毒素市场规模年复合增长率9.1%,远低于中国2015年至2019年年复合增长率,中国肉毒素市场处于高速发展阶段。预计2024年中国正规肉毒素市场规模预计达到80亿元[12]。

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图.中国医疗市场肉毒毒素市场规模(亿元)

根据新氧官网的统计数据,2019年中国肉毒素注射项目总诊疗量为336万例,渗透率仅为0.24%;ISAPS数据显示,2019年美国肉毒素项目诊疗量约769.8万例,渗透率为4.3%。中国未来正规市场发展潜力巨大。

随着获批合规产品增多,水货市场缩水,合规市场份额扩张。水货市场主要是粉毒、白毒和绿毒,而这些韩国产品已在2020年获批或在未来两三年中即将获批,因此合规市场份额有望进一步增大。

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图.国内市场水货市场份额占比(2019年)

从韩国市场来看, 2019 年韩国肉毒素市场规模超过 1500 亿韩元,约合人民币 8.8 亿元。主要的肉毒素生产商包括 Medytox、 Hugel 和Daewoong Pharmaceutical(大熊制药),对应的产品分别为粉毒&小金瓶、白毒、绿毒;白毒销售额排名韩国市场第一。白毒于2020年获得NMPA认证。

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图.韩国市场肉毒毒素产品销售额(亿元)[13]

▍5肉毒毒素代表厂家[14]

5.1美国艾尔建

公司内容简介参见本系列连载《轻医美2——透明质酸,一文聊透制备技术、应用、市场及代表产品》部分内容。

保妥适:全球销量冠军,我国首个进口肉毒素品牌保妥适由美国艾尔建研发,具有弥散性较小、安全稳定的特点,适合面部精准除皱。艾尔建是家全球性制药公司,如今已成为医疗美容行业龙头公司。旗下肉毒素产品保妥为首个获得FDA认证的肉毒素品牌(1989),全球销量第一,已在98个国家和地区流通销售。2019年保妥适在全球销售额达37.91亿美元。在我国,保妥适于2009年获批上市,成为首个进口的肉毒素品牌。保妥适产品的核心特点在于弥散性较小,弥散面积是0.5平方厘米, 适合面部精准除皱。

5.2兰州生物

兰州生物是国家生物制品行业的骨干企业,主要从事预防类制品、治疗类制品、 诊断试剂等生物制品的生产、研发和经营。

1993 年,兰州生物制品研究所自主研发的 A 型肉毒毒素制品衡力问世,中国成为继美国和英国后第三个能自行生产肉毒素产品的国家。衡力是国内最早获批的肉毒素品牌,价格较为经济实惠,更适合大部位注射。

2002年,衡力通过了韩国药品监管部门 KFDA 的批准并在韩国上市。截至目前,衡力已成功销售至30多个国家,在国际市场具有较好的声誉。衡力的优势主要在于价格更加经济实惠,终端价格仅为保妥适的1/4,但是由于弥散面积相对较大,更适合于瘦肩、瘦小腿等肌肉面积较大的需求。

5.3韩国Hugel

乐提葆由韩国Hugel公司研发,定位性价比较高的轻奢肉毒素。Hugel是一家韩国知名生物制药企业, 旗下核心业务包括肉毒素、玻尿酸、化妆品、医疗器械等。Hugel生产的乐提葆自2010年于韩国获批上市以来,已在28个国家和地区上市,2019年在韩国市占率达42%。

2020年10月,乐提葆在我国获NMPA批准上市。由四环医药独家代理。乐提葆具有较好的产品口碑,纯度高且弥散度较低,临床试验效果不低于保妥适。同时,产品定位年轻、时尚、潮流的求美者, 价格相对良好。由此可见, 乐提葆是具有显著性价比优势的定位轻奢的肉毒素品牌。

与定位精准抗皱的保妥适不同,乐提葆在进入中国市场时差异化定位于需求更加刚性的瘦脸。

参考资料:

[1] 杨明,刘垠,赵亚南,等.A 型肉毒毒素在美容整形外科中联合应用进展[J].医学与哲学.,2016,37( 10) : 60-63.

[2] SMITH CP,CHANCELLOR MR.Emerging Role of botulinum toxin in thtreatment of voiding dysfunction [J]. J Urol,2004,171( 4) : 2128-2137.

[3] 李航.肉毒素在整形美容方面的应用现状[J].西南军医,2020,22(02):144-146.

[4] 图片来源:丁香园公开资料,如侵权请联系删除

[5] 吴艳.肉毒毒素注射在皮肤美容中应用的专家共识[J].中国美容医学,2017,26(08):3-8.

[6] 图片来源:公开资料整理,如侵权请联系删除

[7] 资料来源:财通证券

[8] 资料来源:行业报告研究院

[9] 资料来源:兴业证券与财通证券

[10] 资料来源:公开资料整理

[11] 资料来源:中信证券

[12] 资料来源:沙利文、头豹研究院

[13] 资料来源:四环医药以及浙商证券

[14] 资料来源:东吴证券

作者:杜福崇

审核:晓柏

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关键词:
肉毒素,弥散度,销售额,毒素,解读

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