聂绍平教授：STEMI直接PCI的患者术后抗凝的利弊探讨

近年来，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后抗凝能否获益，一直是热门话题。即使初步研究表明抗栓治疗可能预防复发性缺血风险，但潜在的出血风险可能抵消其获益，仍需进一步探究，抗栓治疗仍有未解之谜。

在此背景下，6月6日，首都医科大学附属北京安贞医院聂绍平教授在2022东北心血管病线上论坛上作了主题为“STEMI直接PCI的患者术后抗凝的利弊探讨”的报告，现就精彩内容整理如下。

首都医科大学附属北京安贞医院  聂绍平教授

讲者简介

主任医师、博士生导师、教授。

国家级“有突出贡献中青年专家”、国务院特贴专家、美国心脏病学院专家会员、欧洲心脏病学会专家会员、美国心血管造影和介入学会专家会员。

现任首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科医学中心副主任、冠心病中心学科主任兼冠心病中心二病区主任；首都医科大学心脏病学系副主任、心血管共病临床与研究中心主任。

兼任中华医学会心血管病学分会委员暨肺血管病学组组长、中国医师协会心血管内科医师分会常委暨心血管急重症学组副组长、北京医学会心血管病学分会副主任委员、北京心脏学会副会长、长城国际心脏病学会议执行主席、冠心病学科交叉暨介入治疗大会执行主席、中国肺栓塞救治团队联盟主席等职。

聂教授在报告中讲到，中国心血管疾病医疗质量改善项目数据显示，近5年来急性冠状动脉综合征（ACS）患者大出血发生率已降低1/4，可能与院内使用抗栓药物更加规范有关。随后，就ACS患者抗凝治疗的原因、ACS患者术后抗凝的循证、ACS患者PCI术后抗凝临床实践3大方面进行论述。

一、ACS患者抗凝治疗的原因

（一）血栓事件发生原理

由于动脉粥样硬化进展会导致粥样硬化血栓形成和缺血（图1），血栓事件发生风险高，进而ACS治疗后期（包括不稳定心绞痛、心肌梗死）会涉及抗凝治疗。

图1  动脉粥样硬化进展

1.ACS：发生斑块破裂或斑块侵蚀时，凝血级联反应和血小板的激活形成次全闭塞性或闭塞性血栓，从而导致事件。

2.慢性冠脉综合征：斑块愈合过程中血小板、凝血和炎症通路之间的相互作用是动脉粥样硬化进展和发生血栓并发症的关键。

综上，从机制方面考虑，粥样硬化血栓形成和缺血由血小板、凝血和炎症相互作用所致，故而ACS、慢性冠脉综合征治疗时需具有针对性，即抗栓治疗（抗血小板治疗+抗凝治疗+消炎）。

同时，聂教授详细地介绍了ACS血栓形成的机制（图2）——血小板与凝血双途径，并表示凝血酶与血小板激活呈现正反馈循环。换言之，凝血酶可引起血小板活化，血小板活化可产生凝血酶。

图2  ACS血栓形成的机制

注：a.血小板被暴露于内皮下结构如胶原、von Willebrand因子和斑块成分（图2左上）后被激活，形成活化的血小板。

b.组织因子激活凝血（图2右上），导致纤维蛋白形成。

c.纤维蛋白与活化的血小板形成坚固的血凝块。

d.纤溶酶原可通过触发内源性纤溶作用而溶解血栓（图2底部）。

此外，由于凝血酶可参与ACS病理生理过程（图3），促进心肌坏死、炎症和内皮功能障碍，进而对于ACS患者不可单纯进行抗血小板治疗，抗凝治疗尤为重要。

图3  凝血酶参与ACS病理生理过程

（二）ACS抗栓治疗优势

1.ACS急性期（短期）抗栓治疗——病变与介入（图4）

抗栓治疗可减少与血管壁创伤相关的血栓形成相关性围手术期心肌损伤，例如夹层或斑块破裂、栓塞或侧支闭塞；降低支架血栓的风险，其在PCI的急性期或亚急性期更常见。

图4  ACS急性期（短期）抗栓治疗

2.ACS长期抗栓治疗——缺血与出血风险的动态变化（图5）

（1）缺血风险：主要体现在三方面。①支架血栓/血运重建，1个月内最高，后逐渐降至1%水平；②心肌再梗死/心源性死亡，1~3个月的风险逐渐下降；③脑卒中或其他动脉粥样硬化性疾病，风险逐渐下降。

（2）出血风险：相对稳定，1~3个月逐渐下降，后维持5%水平。

图5  ACS长期抗栓治疗后缺血与出血风险的动态变化

3.ACS不同时期的血栓风险与抗栓策略

聂教授通过ACS血栓风险的相关研究报告总结出ACS不同时期的血栓风险与抗栓策略。

（1）在ACS发生后的不同阶段，抗栓治疗的重点也在不断地发生变化。

（2）在ACS早期和PCI围手术期，重点应放在有效抗血小板和抑制凝血酶。

（3）在ACS中期（出院或1周后至前3个月），应在强化抗血小板治疗的获益和出血风险日益突出两者之间权衡。

（4）在从ACS过渡到慢性冠脉综合征的过程中，由于存在临床危险因素以及血小板和凝血酶的持续激活，动脉粥样硬化血栓形成的风险增高且明显超过出血风险。如果出血风险可控，应用延长抗栓策略可能获益。

二、ACS患者术后抗凝的循证

（一）ACS患者术后延长使用肠外抗凝剂

在临床上，ACS患者在PCI术后延长使用肠外抗凝剂（如肝素、低分子量肝素、璜达肝葵钠等）十分普遍（CCC-ACS数据显示，国内延长使用率高达75%）。然而，对于没有抗凝适应证的患者（如合并房颤、瓣膜置换术后等），现有指南并不推荐使用。

2020年，ESC指南甚至明确指出，无抗凝适应证的非ST段抬高型ACS患者在PCI术后应停用一切抗凝剂。由此可见，有关ACS患者延长使用肠外抗凝剂，临床与指南存在巨大差距。

对此，聂教授介绍了多项ACS患者延长使用肠外抗凝的研究，包括ATOLL试验、荟萃分析、ATLAST试验、MATRIX试验。

1.ATOLL试验（图6）是一项纳入910例STEMI患者的国际多中心、开放标签随机对照试验，研究人员按照1:1随机分为直接PCI前静脉推注依诺肝素组和普通肝素组。经STEMI患者直接PCI术后延长抗凝的数据分析得出结论，依诺肝素显著减少缺血事件，且不增加出血风险。

图6  ATOLL试验

2.一项纳入5项临床试验、16 294例接受直接PCI的STEMI患者的荟萃分析（图7）显示，与肝素组相比，比伐芦定组AST风险增加2倍，继续使用全量比伐芦定，可改善出血情况（RR=0.90，95%CI0.32~2.54，P=0.852）；使用小剂量比伐芦定，则无改善。此外，与肝素组相比，比伐芦定组30 d大出血风险降低了47%。术后使用全量比伐芦定3~4 h可减少比伐芦定相关AST，且仍可减少出血。换言之，即使在PCI术后延长使用全量比伐芦定组，获益依然存在（RR=0.29，95%CI0.16~0.53，P＜0.001）。

图7  荟萃分析

3.ATLAST试验（图8）是一项随机、安慰剂对照试验，纳入了1102例支架血栓高危患者（＜48 h STEMI、弥漫远端病变、大量血栓、急性闭塞、残余夹层等），随机给予依诺肝素40~60 mg，q12h×14 d或安慰剂。结果显示，15~30 d缺血事件和可能支架血栓发生率仅分别为0.73%和0.27%。而且依诺肝素和安慰剂组30 d大出血的发生率差异无统计学意义（3.3%vs.1.6%，P=0.08），依诺肝素组轻微出血发生率高于安慰剂组（25%vs.5.1%，P=0.001）。总之，PCI术后延长（14 d）使用依诺肝素无额外获益。

图8  ATLAST试验

4.MATRIX试验（图9）是一项多中心、开放标签、随机优效试验，纳入了7213例ACS患者，分3次进行随机化分组，第3次随机划分为PCI术后停止输注组和延长输注比伐芦定组（全量和低剂量）。结果显示，与不使用、使用低剂量比伐芦定或依诺肝素相比，PCI术后延长使用全量比伐芦定结果更好。

图9  MATRIX试验

（二）ACS患者稳定期使用口服抗凝剂

ACS发生1个月后至1年期间往往成为中间期或稳定期。大量研究显示，即便已经植入支架并接受药物治疗，术后6个月乃至1年后仍存在凝血系统激活。对此，多项研究（包括APPRAISE 2试验、ATLAS-ACS 2-TIMI 51试验、GEMINI ACS 1试验）评价了近期ACS伴复发缺血事件风险患者在抗血小板治疗的基础上联合使用口服抗凝剂的效果。

1.APPRAISE 2试验（图10）是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入新近ACS伴≥2个复发性缺血事件的其他危险因素的患者，并将其分为阿哌沙班组和安慰剂组。结果显示，与安慰剂相比，ACS后阿哌沙班无效，无论是同时使用阿司匹林（ASA）还是ASA+氯吡格雷，均增加出血。

图10 APPRAISE 2试验

2.ATLAS-ACS 2-TIMI 51试验（图11）是一项纳入15 526例患者的随机对照研究，结果显示，新近ACS患者使用小剂量利伐沙班后，降低了复合事件重点风险，增加了大出血和颅内出血的风险，但未增加致命性出血风险。

图11  ATLAS-ACS 2-TIMI 51试验

3.GEMINI ACS 1试验（图12）是一项纳入3000例新近ACS患者，在使用P2Y12抑制剂基础上对比ASA与利伐沙班行长期抗凝治疗效果的研究。结果显示，小剂量利伐沙班+P2Y12抑制剂并不优于ASA+P2Y12抑制剂，无明显获益。同时，利伐沙班未减少缺血事件的发生，大出血事件发生率与ASA相当。

图12  GEMINI ACS 1

综上所述，对于存在高缺血风险以及低出血风险的ACS患者，可在肠外抗凝治疗停药后考虑接受ASA、氯吡格雷及低剂量（或血管剂量）利伐沙班，并建议采取医患共同决策（图13）。

图13  详细结论

另外，对于急性心肌梗死后, 前壁心肌梗死后左心室附壁血栓高危患者、左心室室壁瘤、冠心病+外周动脉疾病、周围血管疾病等患者，在急性期停用肠外抗凝后，联合使用低剂量利伐沙班可能获益。

（三）ACS患者慢性期长期使用口服抗凝剂

ACS发生1年后进入慢性期，部分患者仍有可能从抗凝治疗获益，例如COMPASS试验（图14）。该研究纳入了30余个国家、600余家研究中心、27 402例冠状动脉或外周动脉疾病患者，受试者被随机分配接受利伐沙班（2.5 mg、2次/d）+ASA（100 mg、1次/d），或利伐沙班（5 mg、2次/d）单药治疗，或ASA（100 mg、1次/d）单药治疗。

结果显示，对于稳定型动脉粥样硬化性血管疾病的患者，长期使用利伐沙班+ASA组的心血管结局（包括心血管死亡、脑卒中和心肌梗死）优于单独ASA组，但大出血事件也更多。

基于上述研究结果，对于急性心肌梗死后或支架术后稳定性冠心病患者，应评估缺血风险的类型，若以支架血栓风险为主，应考虑继续使用双联抗血小板药物治疗。若以动脉粥样硬化负荷相关风险为主（如多血管床疾病、反复发作缺血事件、心力衰竭、慢性肾脏病、糖尿病或合并多个心血管危险因素等），可以考虑联合使用低剂量利伐沙班和ASA。

图14  COMPASS试验

三、ACS患者PCI术后抗凝临床实践

聂教授介绍了首都医科大学附属北京安贞医院团队在ACS患者PCI术后抗凝的相关探索（图15），以及STEMI直接PCI术后抗凝的可能获益。

图15  研究情况流程图

聂教授团队与法国国家健康和医学研究院Gilles Montalescot教授团队合作，利用我国与美国心脏协会合作开展的CCC-ACS项目2014—2019年的数据，根据是否接受术后抗凝对所有STEMI直接PCI的患者进行分组。通过逆概率处理加权法和以医院为随机效应的Cox比例风险模型分析院内临床结局的差异。

聂教授教授表示，在研究中，75.4%的接受术后抗凝治疗的STEMI直接PCI患者（26 272vs.34 826），与未进行术后抗凝的患者相比，其平均年龄更小、入院时病情更稳定、出血风险评分更低。

在对基线差异进行逆概率处理加权后，术后抗凝与院内病死率显著降低相关（0.9%vs.1.8%；HR0.62；P<0.001），且院内大出血风险差异无统计学意义（2.5%vs.2.2%；HR1.05；P=0.14）。

因此，聂教授认为，该分析的结果为STEMI直接PCI术后抗凝的应用提供数据支持，需要大规模随机对照临床试验进行该假设的验证。

最后，聂教授简单提及了RIGHT研究（图16）。该研究已进行了5年，目前处于随访阶段，有望填补STEMI患者直接PCI术后延长使用肠外抗凝领域的国际空白。

图16  RIGHT研究

四、小结

总而言之，在得出更多研究结果前，聂教授对于PCI术后抗凝策略有3大建议。

（一）ACS患者PCI术后急性期延长肠外抗凝治疗

1.ACS患者在PCI术后短期（7 d以内）延长使用肠外抗凝可能存在获益。

2.考虑到目前证据有限，尚不宜所有患者常规延长使用，仅建议用于术后再发缺血时间风险较高的患者。

3.若患者有抗凝指征，包括主动脉内球囊反搏、心脏辅助装置、心房颤动、左心室血栓、机械瓣膜、肺栓塞等，则需要足剂量抗凝治疗。RIGHT研究结果有望提供强有力的证据。 

（二）ACS患者PCI术后稳定期停用肠外抗凝治疗，加用抗血小板药物治疗

对于ACS出院后1年以内的稳定期患者，若出血风险低且存在高缺血风险（急性心肌梗死后、前壁心肌梗死后左心室附壁血栓高危患者、左心室室壁瘤、冠心病+外周动脉疾病，多血管疾病等），可在停用肠外抗凝治疗后，在ASA、氯吡格雷的基础上，加用低剂量（或血管剂量）利伐沙班。

（三）ACS患者PCI术后慢性期重新评估缺血风险及其类型，再做决断

对于ACS后1年以上的慢性期患者，建议在使用双联抗血小板药物治疗满1年以后，评估缺血风险及其类型。

1.若以支架血栓风险为主，可延长使用双联抗血小板药物治疗或改为单抗血小板药物治疗。

2.若以全身动脉粥样硬化血栓形成风险为主，可考虑切换为DAPI策略（即ASA+小剂量利伐沙班）。

采写、排版丨付雨杰

校对丨杨怡宁

编辑、审核丨邢辰