袁祖贻教授：Lp（a）成为ASCVD干预新靶点还有多远？

目前，已有部分研究证实，脂蛋白（a）[Lp（a）]与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生密切相关，但总体而言，对于Lp（a）的相关研究甚少。

为了更好地了解Lp（a）的相关研究进展，近日西安交通大学附属第一医院袁祖贻教授在2022东北心血管病线上论坛上作了主题为“Lp（a）成为ASCVD干预新靶点还有多远？”的报告，从Lp（a）的基本情况、不同Lp（a）水平的人群分布、指南推荐Lp（a）检测3大方面进行了介绍，并且分析了与“降低Lp（a）水平有助于减少主要不良心血管事件发生”的相关试验。

现就精彩内容整理如下。

西安交通大学附属第一医院  袁祖贻教授

讲者简介

西安交通大学医学院第一附属医院副院长、心血管病医院院长、主任医师、教授、博士生导师，日本京都大学博士后。

兼任国际动脉粥样硬化学会中国分会副主席、中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员会常务委员、国家心血管病专家第一届委员会委员、中华医学会心血管病学分会常务委员、陕西省医学会心血管病学分会主任委员。

一、Lp（a）的“真面目”

1.Lp（a）的“古往今来”

（1）1980年，首次发现Lp（a）与心血管疾病有关，第一次提出30 mg/dl为其阈值。

（2）1987年，证实Lp（a）与纤溶酶原有高度同源性，可能与血栓性疾病有关。

（3）1993年，日本学者发现Lp（a）＞30 mg/dl会增加动脉粥样硬化风险，并首次提出高Lp（a）血症概念。

（4）2009年，孟德尔研究、基因研究均提示Lp（a）与冠心病具有因果关系。

（5）2019年，美国脂质协会发布Lp（a）临床实践共识，共识中指出，循环Lp（a）水平与心血管风险呈正相关。

（6）2020年，Circulation Research发表综述指出，Lp（a）有望作为心血管危险因素管理的新靶点，关注Lp（a）临床意义的时代已经到来。

2.Lp（a）的结构组成

Lp（a）是一种在肝脏中产生，可致动脉粥样硬化的脂蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒组成，其中ApoB100与大分子脂蛋白Apo（a）以二硫键共价结合。电镜下Lp（a）呈圆球形，直径约21 nm，密度为1.05~1.10 g/ml，电泳时Lp（a）在前β与β区带之间的位置。

Lp（a）结构包括以下3部分。

（1）LDL（包括ApoB100）：含有30%~46%的胆固醇，是血浆中总胆固醇的重要组成部分。

（2）Apo（a）：是一种高度糖化的亲水蛋白质，占Lp（a）总量的25%~40%。Apo（a）肽链长度不一，具有高度多态性。

（3）氧化磷脂（OxPL）：为重要的促炎、促动脉粥样硬化因子。 

Lp（a）受体结构

二、Lp（a）水平人群呈偏态分布

据估计，按照中国Lp（a）阈值30 mg/dl、美国Lp（a）阈值50 mg/dl计算，高Lp（a）血症患者中有20%的人群为动脉硬化性心血管病高风险。

此外，Lp（a）水平与正常分布的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平不同，Lp（a）水平在大多数人群中呈现偏态分布，约70%的人群处于Lp（a）水平正常值范围内（在30 mg/dl内）。

例如，美国的Lp（a）人群分布研究显示，35%的人群Lp（a）处于30~50 mg/dl，24%的人群＞50 mg/dl。中国的Lp（a）相关流调与人群分布数据显示，49.2%的人群Lp（a）水平＜15 mg/dl、20.2%的人群在15~30 mg/dl、30.6%的人群≥30 mg/dl，其中＞50 mg/dl的比例更低。

三、指南推荐Lp（a）检测

1.Lp（a）是ASCVD的独立危险因素

袁教授介绍了各大指南/共识对Lp（a）的筛查建议，并表示Lp（a）是ASCVD的独立危险因素。

（1）《2010 EAS关于Lp（a）的专家共识》：Lp（a）升高是明确的心血管疾病危险因素。

（2）《2016年加拿大血脂异常管理指南》：Lp（a）水平＞30 mg/dl是心血管疾病的危险因素。

（3）《2016 ESC/EAS血脂异常管理指南》：Lp（a）是ASCVD的独立危险因素。

（4）《2016年中国成人血脂异常防治指南》：在排除各种应激性升高的情况下，Lp（a）被认为是ASCVD的独立危险因素

（5）《2018 AHA/ACC血脂异常管理指南》：Lp（a）水平＞50 mg/dl是ASCVD的独立危险因素。

（6）《2019 NLA关于Lp（a）的科学声明》：Lp（a）是广泛被认可的ASCVD的独立危险因素。

2.Lp（a）筛查可帮助识别高风险人群

袁教授通过《2016 ESC/EAS血脂异常管理指南》简单总结了5类建议进行Lp（a）筛查的人群。

（1）早发脑血管疾病（CVD）的人群。

（2）存在家族性高胆固醇血症的人群。

（3）具有早发CVD或Lp（a）升高家族史的人群。

（4）在强化降脂治疗CVD后，仍复发的人群。

（5）急性冠脉综合征危险评分10年致死性CVD风险≥5%的人群。

四、降低Lp（a）势在必行

1.PCSK9i单抗

关于PCSK9i的荟萃研究显示，PCSK9i单抗不仅可使LDL-C平均显著降低50%~60%，还可使Lp（a）降低25%~30%。

2.新型在研药物

目前，旨在大幅度降低Lp（a）水平的新型在研药物已经开始各阶段试验。

（1）药物1：研发代号为TQJ230，为一种将LPAmRNA作为作用靶点的反义寡核苷酸药物。在Ⅱa期试验中结果显示，可使Lp（a）水平降低70%~90%，而且目前正在进行Ⅲ期试验，评估其对心血管结局的影响。

（2）药物2：研发代号为SLN360，是将LPA作为作用靶点的小干扰RNA药物，不同剂量的使用对应Lp（a）降低水平不同，总体可达96%~98%，同时在接受药物治疗5个月后，查看Lp（a）水平发现，与基线相比，降低70%~81%。而且，目前正在开展Ⅱb期试验。

此外，APOLLO研究显示，高剂量（最高剂量600 mg）的SLN360可使LDL-C降低21%~26%、ApoB降低21%~24%。

五、小结

最后，袁教授进行了本次报告的总结，包括以下4点。

1.Lp（a）水平主要由遗传因素决定，其他环境条件也在Lp（a）调控中发挥作用。

2.临床上意识到Lp（a）升高很重要，有助于风险管理决策及识别出高危个体。

3.高Lp（a）水平与动脉粥样硬化、血栓形成和主动脉瓣钙化风险增加有关。

4.目前虽然尚无获批药物用于降低Lp（a）水平和相关ASCVD风险，但已有一些试验证实降低Lp（a）水平有助于主要不良心血管事件的减少，研发中的新型药物有望取得突破。

采写、排版丨付雨杰

校对丨杨怡宁

编辑、审核丨邢辰