ADC热度不减,LIV-1能否成为“锌”希望?

2022
06/20

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有分析预测,2026年全球ADC药物市场容量将达160亿美元。

最新进展

近日,华尔街日报报道,制药巨头默沙东正在内部探讨收购ADC领军企业Seagen的可能性。Seagen受此消息影响,股价大涨12.7%,市值回到300亿美元以上。

目前双方正在两个项目上进行合作。第一个项目是抗体药物ladiratuzumab vedotin,一种针对表达LIV-1肿瘤的锌转运蛋白。另一个是Tukysa与曲妥珠单抗联合治疗先前接受治疗的HER2阳性转移性结直肠癌(mCRC)患者。后者最近在II期MOUNTAINEER临床试验中取得了积极的顶线结果。2020年9月,Seagen与默沙东(Merck & Co)达成协议,支付16亿美元收购其靶向LIV-1的ADC药物Ladiratuzumab vedotin,该药已在转移性三阴性乳腺癌的临床研究中与Keytruda联合使用,Merck还承诺将在里程碑上投入高达26亿美元。受此消息影响,不少ADC药企股价大涨,如mersana上涨17%,immunoGen上涨12%。

LIV-1

LIV-1最初在乳腺癌细胞系 ZR-75-1 中被鉴定为雌激素诱导基因,故认为与乳腺癌的发生和发展密切相关。研究发现,大多数转移性乳腺癌中会表达LIV-1,在其他多种实体瘤也发现了LIV-1表达,包括肺癌、头颈癌、食管癌和胃癌。LIV-1在多种肿瘤细胞中高表达而在正常组织有限表达,从而成为ADC治疗有希望的候选者并且很有可能成为某些癌症的预后及检测指标。

锌转运蛋白ZIP6 ,又称SLC39A6或LIV-1,其编码基因位于染色体18q12.2,为多次跨膜蛋白,具有锌转运蛋白和金属蛋白酶活性。目前已知哺乳动物有两个互补的锌转运蛋白家族(SLC39A和SLC30A)直接参与细胞内锌离子的稳态代谢。SLC39A家族(ZIP家族)已被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质,SLC30A家族(ZnT家族)与SLC39A家族功能相反,多个家族成员可协助锌离子从细胞质内流出到细胞外或流进到细胞器内。

锌(Zn)离子涉及到生命的许多方面,包括DNA复制、转录、蛋白质合成、细胞增殖、细胞凋亡和信号传导等重要方面。细胞内的锌水平受到特定的锌转运蛋白的严格调控。有研究表明 LIV-1 与转录因子 STAT3 和 Snail 相互作用以下调 E-cadherin的表达以促进 EMT。

EMT(上皮-间质细胞转化)是胚胎发育、组织重塑以及损伤修复等正常生理活动中必不可少的过程,同时对肿瘤的转移也起到关键作用。LIV-1发挥双重作用,既通过其作为锌转运蛋白的功能在细胞生长中发挥作用,又通过与基质金属蛋白酶的结合而在乳腺癌的转移中发挥作用。

2014年,Seattle Genetics发表在《Molecular Cancer Therapeautics》的研究表明,在SGN-LIV1A(a novel antibody-drug conjugate ,ADC)作用下,明显降低细胞的有丝分裂能力,为治疗许多增生性疾病(如癌症)提供了新的治疗机会。

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Seagen利用专利ADC技术,ladiratuzumab vedotin由一种LIV-1靶向单克隆抗体与一种有效的微管破坏剂——单甲基auristatin E(MMAE),通过蛋白酶可裂解的连接器连接。这种新型ADC被设计成与癌细胞上的LIV-1结合,一旦内化,将释放杀细胞剂到靶细胞中。ladiratuzumab vedotin也可能通过其他机制引起抗肿瘤活性,包括通过诱导免疫原性细胞死亡激活免疫反应。

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ladiratuzumab vedotin作用机制(图片来源:seagen官网)

2021年9月,ESMO年会上,公布了Ladiratuzumab vedotin (LV) 的临床数据。

前期临床数据,每 3 周 (q3w) 给予 LV 2.5 mg/kg 通常耐受性良好,并且在预先治疗的转移性三阴性乳腺癌 (mTNBC) 患者中显示出令人鼓舞的疗效。此次公布的是每周(q1w)给药的疗效及耐受性。

截至 2021 年 3 月 19 日,E 部分中有 81 名患者接受治疗(年龄中位数 55 岁,女性,亚型:mTNBC- 49%,HR+/HER2-51%)。LV 1.0、1.25 或 1.5 mg/kg q1w 均未发生剂量限制性毒性。

在 LV 1.5 mg/kg 时,9 名患者中有 6 名报告了中性粒细胞减少症(66%)。使用 LV 1.25 mg/kg q1w 观察到的最常见的治疗紧急不良事件 (TEAEs) 是恶心 (60%)、疲劳 (58%)、周围感觉神经病变 (54%)、食欲下降 (44%)和便秘 (39%)。最常见的严重不良事件是肺炎 (6%) 和腹痛 (4%)。 

在接受 LV 1.25 mg/kg 的 29 名 mTNBC 患者中,客观缓解率为 28%。

药代动力学分析表明,与q3w给药相比,q1w给药降低了峰谷波动,降低了Cmax,同时保持较高的Ctrough。

2022年6月的ASCO上,seagen公布了LV联合派姆单抗(pembrolizumab)治疗三阴性乳腺癌的临床Phase 1b/2 期(SGNLVA-002)相关研究。LV + pembrolizumab作为1L治疗不可切除的局部晚期/mTNBC患者。D部分目前登记了40名患者。符合条件的患者必须患有晚期疾病,既往没有接受过细胞毒性/抗PD-L1治疗,PD-L1综合阳性评分< 10。患者将在第1天和第8天给予LV 1.5 mg/kg,并在Q3W第1天给予pembrolizumab 200 mg。主要目的是评估LV +pembrolizumab的安全性/耐受性和客观缓解率。次要目标包括反应持续时间、疾病控制率、无进展生存期和总生存期。

目前,HR+ HER2-乳腺癌联合曲妥珠单抗( trastuzumab)治疗的早期临床研究正在进行中。

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ladiratuzumab vedotin管线(图片来源:seagen官网)

ADC高光时刻

2021年12月3日,最新版国家医保报销目录公布,我国首个获批上市的由荣昌生物研发的民族原研抗体偶联药物(ADC)——维迪西妥单抗成功入选。维迪西妥单抗继批准上市仅半年时间,便被纳入最新医保报销,速度之快,令人感叹。由此可以看出,国家对创制新药的大力支持,给国内ADC药物研发注入了强心剂,将ADC药物研发推向高潮。

2021年12月24日,天士力发布公告,其子公司天士力生物引进Sutro Biopharma的FRα ADC新药STRO-002的大中华区权益,支付对价为4000万美元预付款和3.45亿美元里程碑金额,以及一定比例的销售分成。

2021年8月8日,荣昌生物与Seagen联合宣布,达成一项全球独家许可协议,共同开发和推广荣昌生物自主开发的创新抗体偶联药物(ADC)维迪西妥单抗(disitamab vedotin)。这是一款靶向HER2受体的ADC,除胃癌与乳腺癌以外, 尿路上皮癌也有很大突破, 联合PD-1单抗治疗一线转移性尿路上皮癌疗效惊人,在HER2有表达的病人中,客观缓解率达到100%。

根据协议,荣昌生物从此次交易中获得的潜在收入总额将高达26亿美元,包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款,荣昌生物将保留维迪西妥单抗在亚洲区(除日本、新加坡外)进行临床开发和商业化的权利,Seagen获得维迪西妥单抗在荣昌生物区域以外的全球开发和商业化权益。

2020年9月,吉利德科学更是以210亿美元巨额收购下一代ADC技术先驱Immunomedics,获得了一款靶向Trop-2的商业化ADC产品Trodelvy。该药已获美国FDA加速批准,用于治疗先前已接受过至少2种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)成人患者。

2019年3月,阿斯利康与第一三共签订69亿美元合作,共同开发ADC药物Enhertu用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的实体瘤(包括胃癌、结直肠癌、肺癌),以及HER2低表达乳腺癌。2020年7月,双方又签订了一项60亿美元合作,共同开发靶向TROP2的ADC药物DS-1062。

总结

有分析预测,2026年全球ADC药物市场容量将达160亿美元。ADC巨大的市场潜力,吸引着更多企业的靶点布局,目前国内的研究靶点主要集中在Her2、Trop-2等,对于ADC研发企业来说,差异化布局,寻找合适的靶点已经成为争夺的热点。Ladiratuzumab vedotin的潜力逐步显现,有望成为下一个明星产品,LIV-1药物的研发热潮,即将到来。

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关键词:
ADC,治疗,LIV-,乳腺癌,细胞

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