ADC靶点不同细胞表面抗原数量大比拼

在之前的文章中，提到了一个观点引起了部分有心朋友的注意，即：DS-8201在低表达乳腺癌中能成功很大一部分是因为HER2的低表达对很多靶点而言都是高表达的水平。

这么说稍微有点抽象，这篇我们就拿几个热门ADC靶点来举例，看看高和低都是什么水平。    

一、Her2

先来看看阿斯利康2022 ASCO上对Her2表达的划分：   

Her2高表达：IHC 3+：2*10^6/cell;   

Her2低表达：IHC 2+：2-5*10^5/cell；IHC 1+：1-2*10^5/cell.     再来看看Regeneron在2017的paper中对乳腺癌几种细胞系表面Her2抗原表达水平的测定，高表达确实能到2*10^6/cell.     （来源：Regeneron,2017）    

二、Trop-2

再来看看热门靶点Trop-2，高表达的在3-4*10^5/cell，其实就是Her2中表达的水平了。     （来源：Immumedics）   另外，组织特异性上，Trop2在正常组织上表达是远高于Her2的，这也是第一三共Trop2用了DAR4的原因。但临床整体上看，同剂量下，DAR4的Trop2安全性是好于DAR8的Her2的。    

三、Her3

Her3目前也是关注度比较高的一个靶点，来看看Her3在卵巢、乳腺、胰腺的表达。基本上是在10的4次方的水平，这个水平，Her2的低表达都够不上。     （来源：WO 2011/047180, MerRimack）   而之前Her3的ADC在结直肠上的临床停掉了，应该是药效不好，那我们看看Her3在结直肠癌上的表达，大部分都在10的3次方水平了，高的也不过1-2*10的4次方，所以，这个角度看，效果确实有限。    

（来源：U3-1402, a Novel HER3-Targeting Antibody–Drug Conjugate, for the Treatment of Colorectal Cancer，2019）

另外一家以Her3抗体开发著称的公司Humming bird也发表过关于Her2和Her3表达的对比数据。Protein expression层面上，Her3比Her2普遍是低1-2个数量级，和前面的数据也都是能对的上的。    

（来源：US20190300624A1, Humming bird, 2019）

四、LIV1

Her3高表达基本是在10的4次方水平，我们看看同在这个水平的LIV1，此为Seagen开发的靶点，毒素MMAE就比第一三共DXD高一个数量级了。    

（来源：SGN-LIV1A: A Novel Antibody-Drug Conjugate Targeting LIV-1 for the Treatment of Metastatic Breast Cancer）

同一个靶点，在不同细胞表面的表达量低可至10^3次方，高可达10^6次方的水平。同样的，同一个细胞表面，不同靶点抗原的表达量也是千差万别。    

五、ROR1和ROR2

ROR1以2021年初MSD和BI两家的两起收购案出圈，它的表达水平如何呢？高表达也能到10的5次方的水平，所以，大公司买东西是有它的逻辑和道理的。  

（来源：CN112384533A）

除了以上列举的几种细胞系，ROR1在其他细胞系上的表达在4*10^3次方到2*10^4次方的区间。结合之前看的不少的临床前研发阶段的数据，对ADC而言，细胞表面该抗原表达一般大于5*10^4时，杀伤活性才会不错，再低，体外效应和动物药效一般都不会特别好，而这个时候，结合抗原特异性，如果特异性高，则可尝试更高毒的毒素，比如MSD引进的MK-2140采用MMAE毒素，而BI引进的NBE-002和基石引进的CS5001均采用了比MMAE更高级别的毒素，当然，偶联方式也成为了定点偶联。    

六、来个反例

以多发性骨髓瘤靶点为例，BCMA早在各个领域齐发，而作为多发性骨髓瘤的GPRC5D双抗药效也不错，目前还没看到ADC的开发报道，简单看了一下GPRC5D的表达，确实有点太低。  

（来源：Blood, Janssen, 2020）

小结

对于一个已知靶点，尤其是热门靶点，一般来说都能在相关的专利或者文献中找到细胞表面该靶点的表达水平，拿出细啃文献的精神，一般都能找到相关数据。如果真的是想做全新还未成过药靶点，或者是自己想验证一下文献的数据是否正确，自己也可以通过实验手段去检测的，有成熟试剂盒。   

另外，靶点表达高低是相对的，同一个靶点，在不同细胞表面的表达量低可至10^3次方，高可达10^6次方的水平。同样的，同一个细胞表面，不同靶点抗原的表达量也是千差万别。不是别人说低就是低，毕竟“陈奕迅还说自己账上只有3000万了，心里很慌张”。仔细的去看自己研究的靶点抗原表达如何，组织特异性如何，继而去研究搭配什么样毒性的payload合适，充分挖掘它的市场空间。