横扫胆管癌、胶质瘤、胰腺癌等14大癌种！多款FGFR老药新药疗效惊艳，脱颖而出！

近些年来，新药的研发和基因检测技术的双重发展的加持下，越来越多的“靶点”被医学研究者们发掘并研发出有效的药物应用于临床，给众多身陷囹圄的癌症患者带来了长生存的希望。2022年4月6日，信达生物宣布其引进的佩米替尼片在中国获批上市，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。
这则振奋人心的消息意味着国内首款获批上市的FGFR抑制剂终于来了，它的上市填补了国内胆管癌靶向治疗的空白，也意味着唯化疗时代的终结。与此同时，FGFR靶向药也逐渐进入到大众的视野中，对于FGFR靶点，各位癌友们可能比较陌生。但是作为目前“不限癌种”疗法的聚焦的热门靶点之一，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）上市的适应症主要集中在  胆管癌和尿路上皮癌上，除此之外，该靶点覆盖了超过16大癌种，主要包括  肺鳞癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等  多种实体瘤。  

疾病控制率达72.5%！FGFR靶向药厄达替尼在14类癌种中疗效不俗

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，强生集团旗下的杨森公司公布了关于FGFR激酶抑制剂Balversa（erdafitinib，厄达替尼）在具有特定FGFR突变的晚期实体瘤病患中的使用效果。 该疗法不区分肿瘤类型，即不区分其肿瘤位置或组织学形态。中期分析是基于178位带有32种不同组织学形态肿瘤病患的结果。其中最常见的肿瘤类别是胆管癌（n=31）、高级别神经胶质瘤（脑或脊髓肿瘤）（n=29）、乳腺癌（n=14）、胰腺癌（n=13）与鳞状非小细胞肺癌（n=11）。也包含了不少罕见的癌种，如唾液腺与副甲状腺癌及原发灶不明的癌种。值得一提的是，受试者中74.7%都蹭接受过≥2次的疗法。在中期分析的截止日期，按照独立评审委员会（IRC）的标准评估疗效，客观缓解率为29.2%，疾病控制率为72.5%，研究发现厄达替尼在14种不同种类的肿瘤中有效果。其中包含唾液腺癌（客观缓解率100%，5/5）、胰脏癌  （客观缓解率31%，6/29）、  胶质母细胞瘤  （客观缓解率21%，6/29）这类难以治疗的癌症。

值得一提的是，厄达替尼在胆管癌（n=31）中的客观缓解率为41.9%，疾病控制率高达90.3%。

此外，该临床试验观察到  中位缓解持续时间为7.1个月。在数据截止日期时，有缓解反应的患者中，51.1%（n=24）持续有反应。此外，中位无进展生存期(PFS)为5.2个月，中位总生存期(OS)为10.9个月。该临床试验的主要负责人Yohann Loriot博士说：“通过靶向抑制FGFR受体，我们或许能够提供晚期FGFR驱动肿瘤病患更合适的治疗，不用区分肿瘤位置与组织学种类。  ”     

首个获批上市的FGFR靶向药：厄达替尼

Balversa (Erdafitinib，厄达替尼) 是一款 FGFR1~4 酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性。它是首款被FDA批准的口服FGFR抑制剂。2019年4月，FDA加速批准厄达替尼用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。其获批是基于一项II期临床试验BLC2001的结果，其中，87例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后， 客观缓解率为32.2%：完全缓解率2.3% + 部分缓解率29.9%。目前，该试验的更新数据显示，99例晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者接受靶向治疗后，客观缓解率为40%：完全缓解率3% + 部分缓解率37%。       
BLC2001临床试验更新后数据 在既往接受过免疫治疗的22例患者中，客观缓解率为59%。中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为13.8个月。对于厄达替尼，另一项纳入187例晚期实体瘤的一期临床试验，也值得关注：26例膀胱癌患者，有效率为46.2%；疗效维持的中位时间为5.6个月；11例胆管癌患者，有效率为27.3%，疗效维持的中位时间为11.4个月。除已获批的临床适应症外，在研的临床适应症还有非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、多发性骨髓瘤等。                

疾病控制率达82.5%！第二代FGFR靶向药Futibatinib势头强劲

Futibatinib（TAS-120）是第二代的FGFR靶向药，用于治疗经一代FGFR抑制剂治疗后耐药的胆管癌患者。在 2018年，美国 FDA 授予了 Futibatinib 孤儿药资格(ODD)用于治疗胆管癌。2021 年 4 月 2 日，Futibatinib被美国FDA 授予突破性疗法认定，用于治疗经治局部晚期或转移性胆管癌。2022年3月30日，据悉FDA已受理Futibatinib用于既往接受过治疗、携带FGFR2融合（包括基因融合）的局部晚期或转移性胆管癌的新药申请（NDA）。同时，FDA还授予该申请优先审评资格，预计最迟2022年9月30日会出结果。此次新药申请是基于关键2b期临床研究FOENIX-CCA2 的积极结果，共纳入103例局部晚期或转移性肝内胆管癌患者作为研究对象。2022年的ASCO大会研究人员对这次试验结果进行了更新，截止至最终分析公布时，futibatinib治疗的客观缓解率为41.7%。中位缓解持续时间为9.5个月，74%的缓解时间≥6个月，疾病控制率为82.5%，中位无进展生存期为8.9个月，中位总生存期为20个月，73%的患者在12个月时仍存活。     

多款上市及在研的热门FGFR抑制剂轮番登场

接下来，无癌家园小编再给大家分享下多款上市及在研的热门FGFR抑制剂药物，以供各位参考。

三款已上市的FGFR靶向药物

截至目前，全球有三种获批准泛FGFR抑制剂：分别是Incyte公司的Pemazyre（即Pemigatinib，佩米替尼）、强生的Balversa（厄达替尼）及QED Therapeutics的Infigratinib（英菲格拉替尼）。

第三款FGFR靶向药：Infigratinib

Infigratinib(BGJ398，Truseltiq)是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一，可以算是业内的元老级靶向药。2021年5月29日，  FDA宣布批准Infigratinib（Truseltiq）上市，用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。 此项批准基于一项2期临床研究数据，共纳入108例既往至少接受过一次治疗的FGFR2阳性晚期胆管癌患者。 结果显示，接受Infigratinib治疗的患者中，  客观缓解率为23%，中位无进展生存期7.3个月  ；发生响应的患者中，缓解持续超过6个月的患者占32%，中位缓解持续时间5.0个月。  中位总生存期为12.2个月  。该研究中，Infigratinib的安全性和耐受性良好。

延伸：Infigratinib治疗肺鳞癌，疾病控制率达47.6%

Infigratinib是针对FGFR1~3的小分子抑制剂。在其I期临床试验研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高，17例患者疗效可评估，其中部分缓解3例，7例患者疾病稳定；疾病控制率为47.6%。   

在研的FGFR靶向药物   

除上述三种已经上市的药品外，还有10多款泛FGFR抑制剂处于不同临床开发阶段的候选药物。

对肝癌有效，FGFR靶向新药：BLU-554 

BLU-554是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。一期临床数据显示，针对38例FGF19免疫组化阳性的肝癌患者，6例患者肿瘤明显缩小，客观缓解率16%，26例患者（68%）疾病稳定，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。

上述数据表明，BLU-554初步实现了对肝癌的 “分而治之”初衷，对肝癌的治疗有重要意义。

新兴泛FGFR抑制剂：Derazantinib

Derazantinib是一种强效、口服、靶向、泛-FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂 ，对FGFR1、2、3具有很强的活性，目前正被开发用于治疗肝内胆管癌（iCCA）和其他有高频率FGFR突变的肿瘤类型。 在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了靶向抗癌药derazantinib治疗胆管癌FIDES-01 II期研究队列2的最新中期结果。该队列入组的是携带FGFR2基因突变或扩增的局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA）患者。在中期分析截止日期2021年8月31日，28例患者接受了治疗，其中23名患者有资格进行疗效评估，中位随访时间为5.2个月。根据研究者的评估， 疾病控制率（DCR）为74%， 包括确认客观缓解的2例患者和病情稳定的15例患者，其中大多数患者中观察到肿瘤缩小。 中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。 在2021年5月公布的FIDES-01 II期研究队列1（纳入103例GFR2阳性且已接受过至少一种化疗方案的肝内胆管癌患者）的数据显示，客观缓解率为21.4%，疾病控制率为74.8%，中位无进展生存期为7.8个月。

针对胃癌及胃食管交界部癌：Bemarituzumab

Bemarituzumab是一款同类首创抗体，作为针对FGFR2b过度表达的肿瘤靶向疗法，正在进行针对胃癌及胃食管交界部癌的开发。大约30％的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）。Bemarituzumab（Bema）是第一个也是唯一一个针对FGFR2b+肿瘤的研究性疗法。

2021年4月20日， FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号， 用于联合改良的FOLFOX6方案（mFOLFOX6），一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。 FIGHT试验共入组155例未做过系统治疗的胃癌/胃食管交界处癌患者，分为bemarituzumab联合mFOLFOX6组、mFOLFOX6组。 联合治疗组的中位无进展生存期为9.5个月，1年无进展生存率52.5% ；对照组的中位无进展生存期为7.4个月，1年无进展生存率33.8%。

治疗胆管癌及实体瘤：ICP-192 

ICP-192是一款具有全球自主知识产权的1类创新药，是可用于治疗多种实体瘤且具高选择性的小分子泛FGFR抑制剂，目前正在中国和美国开展多项临床研究。

2021年6月10日，gunagratinib（ICP-192）是获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胆管癌。 在2021年ASCO年会上，相关研究人员展示了泛 FGFR 抑制剂ICP-192在实体瘤患者中的最新临床数据。 截至2021年2月，共有30例患者接受了ICP-192治疗。在完成至少一项肿瘤评估的12例FGF/FGFR基因突变患者中，总客观缓解率（ORR）为33.3%，其中1例完全缓解（CR），3例部分缓解 (PR)，7例疾病稳定（SD）。疾病控制率（DCR）为91.7%。 此外，ICP-192在安全性和耐受性方面表现良好，未达到最大耐受剂量（MTD）。除了上述提到的药物外，还有很多在研FGFR抑制剂正在临床试验中，除了泛FGFR抑制剂，企业已开始布局FGFR4抑制剂。而且FGFR抑制剂的适应症更加广泛， 除了胆管癌和尿路上皮癌，已扩大到肝细胞癌、胃和胃食管交界处癌以及间皮瘤等。     

小编有话说

全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人，从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%，预计到2035年达到约190万人。FGFR在人类肿瘤中的异常表达与肿瘤的发展 、预后及耐药密切相关，因此发展靶向FGFR的抗肿瘤药物可以为其相关的癌症治疗提供新的有效的策略。随着临床研究的深入开展，科学家们还发现FGFR基因扩增程度越高的患者，对于FGFR抑制剂的反应越好。这表明，FGFR不仅可以作为一个靶点，还有望成为疗效预测指标，市场空间巨大。 

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