【行研】类风湿关节炎疾病研究进展

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性、进行性关节侵蚀性破坏为主要表现的全身性自身免疫性疾病。RA是一种古老的疾病，最早可追溯至公元前4世纪希波克拉底全集中对风湿（Rheuma）一词的记载，中国的《黄帝内经》对类风湿关节炎进行了系统性论述，但人类对RA病因与发病机制目前仍未明确。最新研究发现，RA可能与自身免疫、遗传、感染、吸烟等因素有关，与人们传统认知的寒冷、潮湿的环境暴露无显著相关性，是遗传与环境因素共同作用的结果（表1）。

表1.环境、遗传相关的RA患病机制

来源：Clinical Review & Education

从分子机制角度分析，促炎细胞因子会释放核因子κB配体受体激活剂（RANKL）、前列腺素、基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素（IL-6）等介导RA疾病发生的相关因子。同时，引发疼痛、肿胀、软骨和骨骼退化（图1）。NIH网站迄今已收录RA相关基因1611个，相关种属基因组3个，蛋白保守结构域53个，已明确的相关蛋白组7个，涉及蛋白10333个。

图1.RA形成的分子机制 来源：Clinical Review & Education

根据clinicaltrials.gov网站统计，截止2021年底，全球进行中的临床试验有3206个，四期临床331个，三期临床505个，二期临床623个，一期临床362个，开展临床试验的地区主要分布在欧洲和北美，其中美国开展临床试验1044个，数量位居全球第一（图2）。

图2.全球RA临床研究地域分布 来源：Clinical Review & Education

数据表明，RA发病率为千分之五，及早发现并诊断RA能有效避免或显著减缓90%患者的关节损伤进程。尽管RA无法治愈，但可通过DMARD（改善疾病的抗风湿药）等现代治疗方法对其实施干预和控制。DMARD 能干扰体征，改善身体机能，缓解RA症状并抑制关节损伤的进展，主要分为化学小分子合成药（口服）和蛋白类的生物药（肠胃外给药）（表2，表3）。文献报道，目前RA的一线治疗方案主要是每周25毫克剂量甲氨蝶呤与糖皮质激素联合使用。如果效果不理想，临床上还会考虑靶向治疗，将生物类似物（如，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂）或Janus激酶抑制剂组合并叠加使用甲氨蝶呤。

表2、3. DMARD药物分类、靶标、结构、不良反应及有效率

表4.RA治疗和改善的建议方案

来源：Clinical Review & Education

纵览全球，RA治疗费用价格昂贵，范围在1万美元（欧洲）到3.6万美元（美国）之间，生物仿制药的出现使得部分药价大幅（50%）下降。2018-2020年间，FDA批准上市的RA药物一共7个，其中4个于2019年批准。从获批药物来看，均以生物仿制药为主，包括知名药物阿达木单抗、依那西普单抗、利妥昔单抗的仿制药等(表5)。

表5. 2018-2020年FDA批准RA新药

来源：CDER,凯莱英整理

查询Cortellis数据库，在市场上叱诧风云多年的类风湿关节炎药物阿达木单抗2020年全球销售额高达198.32亿美元,2021年约为211.62亿美元，预计2022年将突破新高。但因新的生物仿制药不断涌现，预计从2023年起销售额可能面临腰斩。依那西普单抗、利妥昔单抗等老牌药物均面临市场萎缩，难逃销售额逐年递减的命运。与此相反，2019年FDA获批的乌帕替尼（选择性Janus激酶1（JAK1）抑制剂）未来5年销售趋势将保持上扬。

2021年12月，国家医疗保障局正式公布2021年国家医保药品目录调整结果，多个用于治疗风湿免疫疾病的药物被纳入，极大地满足了风湿免疫疾病患者对疾病治疗的需求。新版医保目录药品包括阿达木单抗（从2021年协议谈判期间调出纳入医保）、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白、托法替布、戈利木单抗、托珠单抗，仍处于协议期内谈判的RA药品有巴瑞替尼片、注射用英夫利西单抗、依那西普注射液。

表6. RA重点药物销售趋势

来源：Cortellis,凯莱英整理

目前，随着有效疗法和治疗策略的推陈出新，大约75%-80%的患者可以实现症状缓解。但对于难治性患者，因耐药性原因尚不明确，仍有赖于新疗法的开发，比如研制更具选择性的JAK 抑制剂、Bruton酪氨酸激酶抑制剂、磷酸肌醇-3-激酶抑制剂、粒细胞-单核细胞集落刺激因子受体抗体或同时针对1种以上细胞因子的双抗体。此外，发掘新的生物标志物也能提早发现和预防RA疾病。