心闻速递 | 免疫检查点抑制剂相关主要不良心脏事件：国家癌症研究所癌症治疗评估计划资助试验汇总分析

01背景

免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体1（PD-1/PD-L1），可导致免疫相关不良事件（irAEs）。ICIs相关主要不良心脏事件（MACEs）是一类罕见的irAEs，主要包括心肌炎、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、非恶性心包疾病、心律失常和心脏骤停，可导致致命结局。因此，需定义ICIs相关MACEs临床表现及其与非心源性irAEs的相关性。

2022年6月4日，Journal of Clinical Oncology上发表了一项相关研究，该研究通过对基于ICIs治疗的临床试验个体患者进行汇总分析，从而报告ICI-MACE。

02方法  

对2015年6月至2019年12月期间国家癌症研究所癌症治疗评估计划资助试验所报道的MACE进行汇总分析，患者纳入标准为接受ICIs单药治疗或双重联合治疗，包括：抗PD-1/PD-L1单药治疗或与（1）化疗药物；（2）抗CTLA-4；（3）酪氨酸激酶抑制剂；（4）抗血管内皮生长因子药物；（5）其他免疫治疗药物、抗体-药物结合物或表观遗传抗癌药物联合治疗。

ICI-MACE分为：（1）急性冠脉综合征（包括非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高心肌梗死）；（2）心肌炎；（3）充血性心力衰竭；（4）非恶性心包疾病；（5）心律失常；（6）心脏骤停。

使用临床不良事件通用术语（CTCAE 5.0版本）对MACE严重程度进行分级。并发的非心源性心脏事件被定义为在ICI-MACE前4周或之后4周出现有记录的临床、放射学或实验室证据的irAEs。

使用SPSS 22版本进行卡方检验以确定相关性。

03结果  
共有6925名参与者接受了以抗PD-1/PD-L1为基础的治疗；48%的患者（n=3354）接受了抗PD-(L)1单药治疗。6925名患者中，0.6%（n=40）符合ICI相关MACE（图1），其中77.5%（31/40）为3级。   ICI-MACE患者中，中位年龄为68.5岁（四分位数范围为55-74岁）；患者主要为男性（60%，n=24/40）和白人（83%，n=33/40）。这些MACE中，60%（n=24/40）归因于抗PD-(L)1治疗组合（表1）。     

图1 ICI-MACE纳入及排除标准

表1 患者基线特征  

患者发生ICI-MACE的中位时间为28天（IQR=18-83）（图2），77.5%的ICI-MACE为≥3级。大多数患者（65%，n=26/40）在发生MACE之前或同时出现多器官受累并伴有其他非心源性irAEs（表2）。整个队列中（n=40），7例患者同时患有肌炎伴转氨酶升高（图2B），共有10例转氨酶升高患者（图2C和2D）；大多数心肌炎患者（83%，n=15/18）伴有一种或多种非心源性irAEs；50%（n=11/22）的非心源性irAEs出现在非心肌炎MACE患者中（图2C和2D）。  

图2 (A)出现MACE的时间表示为从第一次基于ICI的治疗开始的中位数天数，所有MACE的中位发病时间为28天(IQR 18-83)，心肌炎35天(IQR 19-80)，非心肌炎MACE 24天(IQR 17-85.7)。(B)UpSet曲线图，显示发生ICI-MACE的患者中前五位非心源性irAEs的不同相互作用。肌炎是最常见的非心源性irAEs，通常同时伴有转氨酶升高(n=7/40)。三名并发肌炎/转氨酶升高的患者因伴有其他不常见irAEs而未出现在图中。(C)和(D)分别表示心肌炎和非心肌炎MACE相关非心源性irAEs的比例。发生一种或多种非心源性irAEs的心肌炎患者中，肌炎(53%，n=8/15)、转氨酶升高(47%，n=7/15)和肺炎(33%，n=5/15)比例较高。 (D)发生非心肌炎MACE和非心源性irAEs的患者(n=11)中，肌炎、肺炎和转氨酶升高的发生率为27%(n=3/11)。  
表2 40例患者ICI-MACE的比较  

非心肌炎MACE占ICI-MACE总数的55%（22/40），以急性冠脉综合征最为常见（36.3%，n=8/22）。22例非心肌炎MACE患者中，12例（54.5%）接受了以PD-(L)1为基础的联合治疗，抗PD-(L)1、抗CTLA-4联合治疗最为常见（50%，56例）。所有心律失常患者均接受了联合治疗，5名充血性心力衰竭患者中有4名接受了抗PD-(L)1单药治疗。开始治疗至急性冠脉综合征的中位时间为23.5天（IQR 16-176.50）。5例发生新发收缩功能障碍的患者中，患者发病时的平均射血分数为28%-69.4%，平均发病时间为92天（IQR 17-104）（表3）。  
表3 ICI相关非心肌炎MACE详细病例描述  
 

抗PD-(L)1靶向治疗MACE发生率高于抗PD-(L)1、抗CTLA-4联合治疗（2.1% vs 0.9%，P=0.08）。以抗PD-(L)1为基础联合治疗的心肌炎发生率高于抗PD-(L)1单药治疗（0.36%，n=13/3571 vs 0.15%，n=5/3354，P=0.08）。心肌炎相关死亡率为22.5%（n=4/18）。四名死亡患者均合并了肌炎（表4）。  
表4 ICI相关心肌炎详细病例描述  
     

04结论  
应提高对ICI-MACE和相关非心源性irAEs的重视，患者在接受ICI治疗时需考虑MACE风险。  

【参考文献】

A. R. Naqash, M. Y. Y. Moey, X.-W. C. Tan, et al.Major Adverse Cardiac Events With Immune Checkpoint Inhibitors: A Pooled Analysis of Trials Sponsored by the National Cancer Institute—Cancer Therapy Evaluation Program[J]. Journal of Clinical Oncology, 0:JCO.22.00369.

编译：天津医科大学第二医院 郑屹  刘彤

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