Claudin 18.2/CD47双抗双喜！却也面临挑战

上海凡恩世生物PT886获得美国FDA临床试验批准，适应症为胃癌、胃食管交界处癌（GEJ）和胰腺癌；宝船生物BC007获得国内NMPA临床试验批准，适应症为晚期实体瘤。

Claudin（CLDN）是人体正常组织中紧密连接最重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，是细胞紧密连接的重要分子，参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，其构成了细胞旁屏障，控制着细胞间分子的流动。该家族包含至少27个成员，其中四次跨膜蛋白Claudin18.2具有高度特异性，在健康组织中仅表达于胃黏膜上皮细胞，而在包括胃癌和胰腺癌等多种癌症中高表达：胃（70-80%）、胰腺（60%），已成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。

CD47是一种在肿瘤细胞上表达的跨膜蛋白，可在吞噬细胞上将“别吃我”信号传递至其受体信号调节蛋白α（SIRPα）。靶向CD47的抗体可通过阻断CD47-SIRPα相互作用，瓦解“别吃我”信号，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，随后将抗原呈递给T细胞，刺激抗肿瘤适应性应答，并通过NK细胞介导的ADCC和CDC作用杀伤肿瘤细胞，激活肿瘤细胞凋亡途径，直接诱导肿瘤细胞凋亡。

由此可见，将以上两种靶点结合研发双抗，既可以特异性结合Claudin18.2阳性肿瘤细胞，又可以阻断CD47/SIRPα信号通路从而解除肿瘤中CD47介导的免疫抑制，达到更好的抗肿瘤作用。

潜在研发挑战

尽管Claudin18.2和CD47各具特色和优势，将两种靶点结合研发双抗具有非常强的抗肿瘤潜力。但实际在研发道路上，暂且不谈此类双抗亲和力和差异化的设计，仅两种单靶点就面临了一些研发挑战。

• Claudin 18.2蛋白表达受限

从蛋白本身来讲，Claudin18.2 具有4个跨膜结构域，两个胞外环，NH2端和COOH端位于胞内。传统的单次跨膜蛋白例如PD-1，PD-L1，只需表达胞外结构域（ECD）区即可保持完整的构象。但多次跨膜蛋白的胞外环（Loop）不是一个独立的结构域（Domain）, 如果仅仅表胞外段，不能维持一个正确的构象，需要跨膜段的束缚才会保持正确的构象。因此，维持Claudin18.2蛋白的天然构象具有很大的难度，其蛋白表达受限。目前，大多数Claudin18.2的抗体还是来自于细胞系和DNA免疫，也包括Claudin家族的其他成员以及GPCR。

• CD47红细胞毒性

CD47的研发过程可以说是一波三折，从一开始对其抗肿瘤机制的广泛赞扬“一度辉煌”，之后却因临床上CD47抗体的血液毒性，让CD47靶点受到广泛质疑，饱受争议。科望医药卢宏韬博士曾在采访中提到：CD47是全身的组织细胞都表达，除了肿瘤还表达于很多地方，治疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，会误伤红细胞，导致出现贫血，同时因为它的广泛表达，临床上需要较大剂量才会有效果，副作用比较大，这是目前CD47临床开发上的两大瓶颈。

前不久，吉利德曾宣布暂停CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有中后期临床研究，停止联用原因就是因为临床中发现的可疑严重副作用，而FDA要求对该联合治疗的临床研究进行部分暂停。

由此可见，如何维持Claudin18.2蛋白的天然构象，并降低CD47药物对红细胞的结合能力，从而避免对红细胞的杀伤，是此类药物在研发过程中需要考虑的因素之一。

Claudin18.2潜在研发现状

从上述机制中可以了解，CD47主要起到了免疫激动的作用，即激活靶向Claudin18.2肿瘤的免疫作用；鉴于CD47的毒副作用，此类双抗开发有点冒险，但也值得期待。实际上目前将Claudin18.2与PD-1/L1联用，或开发Claudin18.2/CD3也可以起到增强针对Claudin18.2靶点的抗肿瘤免疫作用。故大多数药企针对Claudin18.2开发还是以单抗为主，后期可以选择与其他疗法联用。

来源：靶点社

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