Alnylam又一款RNAi新药获FDA批准

前言

2022年6月13日，行业领先的RNAi治疗公司——Alnylam近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)批准了AMVUTTRA™(Vutrisiran)，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性多发性神经疾病(hATTR-PN)。

它是第一个也是唯一一个FDA批准的能逆转神经损伤的、长效的RNAi治疗药物，每三个月给药一次。  

作者 | 大道至简

AMVUTTRA是一种双链siRNA-GalNAc结合物，可以靶向突变型和野生型转甲状腺素蛋白(TTR)信使RNA(mRNA)，通过干扰RNA，导致突变型和野生型的TTR mRNA降解，从而使血清TTR蛋白和组织中TTR蛋白沉积减少，达到治疗疾病的目的。

hATTR淀粉样变性是一种罕见的、可遗传的、致命的退行性疾病，现有的临床治疗选择很少。也因此，AMVUTTRA在申报之初就获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道认定。

Vutrisiran用法用量为每三个月皮下注射一次，为预填充的注射剂，规格是25mg/0.5ml/支。

此次批准基于临床III期研究HELIOS-A 9个月时的阳性结果，结果显示：AMVUTTRA显着改善了多发性神经病的体征和症状，超过50%的患者疾病进展停止或逆转。

这项全球的、随机的、开放标签的多中心临床3期研究评估了AMVUTTRA的有效性和安全性，共纳入164名患者，为期18个月的治疗。

患者被按照3:1比例随机分为两组，一组是AMVUTTRA组，接受每3个月皮下注射一次25 mg vutrisiran(N=122)，另一组是阳性药物对照组，接受每3周静脉输注一次0.3 mg/kg Patisiran(N=42)。

在试验进行到9个月时，AMVUTTRA达到研究的主要终点，也满足了所有次要终点。与外部安慰剂相比，50%接受AMVUTTRA治疗的患者的神经病变损伤有所改善。

当18个月试验结束时，AMVUTTRA的疗效结果与9个月一致，且在所有次要终点(mNIS +7、Norfolk QoL-DN、10-MWT和mBMI)中取得了统计学上的显着改善，血清TTR降低不劣于阳性对照药物组。

在9个月的给药中，AMVUTTRA表现出很好的安全性和耐受性，未见与药物相关的停药或死亡。最常见的不良事件包括11%的关节痛，7%的呼吸困难和7%的维生素A减少，有5例患者报告注射部位反应(ISRs)占约4%，但都是轻度短暂的。

这次研究使用的阳性对照药物Patisiran，也来自Alnylam公司。

于2018年9月推出，商品名Onpattro，它也是FDA批准的首个RNAi治疗药物，同样用于hATTR-PN成人患者的治疗。静脉注射给药，每三周一次。

遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性

它是由转甲状腺素蛋白(TTR) 基因突变会引起的蛋白异常，出现淀粉样变性，累及多个系统和脏器。

疾病的主要表现为对称性由肢体远端向近端进展的神经功能障碍，包括运动、感觉及自主神经系统，可伴有心脏、肾脏、眼部等其他脏器受损。

由于该疾病发病率不高、临床表现多样、诊断难度大，我国对该疾病的认知还处于起步阶段。患者确诊后生存期一般为2到15年，大部分患者死于难治性心衰。

总结

目前，中国已上市用于治疗hATTR-PN的药物，仅有辉瑞的两款产品：氯苯唑酸葡胺软胶囊和氯苯唑酸软胶囊(维达全/维万心，Vyndaqel/Vyndamax，20mg/61mg)，分别于2020年2月、9月获得NMPM批准上市，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN)I期症状的成人患者，以延缓周围神经功能损害和心肌病。

在此之前，我国在该领域均采取对症治疗，无有效治疗药物。

参考文献：

1.Vutrisiran说明书.FDA. Jun 13,2022.

2.Alnylam公司官网.

3.Rosales, Francisco J., et al. "Determination of a cut-off value for the molar ratio of retinol-binding protein to transthyretin (RBP: TTR) in Bangladeshi patients with low hepaticvitamin A stores." The Journal of nutrition 132.12 (2002): 3687-3692.

4.维达全/维万心.NMPA官网数据.

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