线粒体和能量代谢的关系

2022
06/17

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MedChemExpress
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线粒体-呼吸-能量,这组词是我们对线粒体功能的深刻印象,线粒体和能量代谢紧密相关,那么,如果对肿瘤细胞的线粒体动动手脚,会发生什么呢?

线粒体是细胞生命活动的能量工厂,是几乎所有真核生物都存在的一种细胞器。它的主要功能是进行氧化磷酸化 (OXPHOS) 合成 ATP,是糖类、脂肪和氨基酸等物质的最终氧化释放能量的场所。

自带“内核”和“核心技术”的线粒体:线粒体内有一套独立的遗传物质——线粒体 DNA,具有自我复制、转录和编码的功能,有母系遗传的特点,参与编码一些重要的蛋白。

能者多劳的线粒体:线粒体除了为细胞提供能量外,还具有储存钙离子,调节膜电位,控制细胞程序性死亡,参与细胞分化,调控细胞生长和细胞周期,以及合成胆固醇以及某些血红素的功能。

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图 1. 线粒体的功能[5]

不知道大家有没有抓到关键字眼,“细胞程序性死亡”“细胞生长”“细胞周期”,这些名词可是常常出现在肿瘤相关研究中哦~~

肿瘤的发生和发展是一个复杂的多因素的过程,与癌基因的激活、抑癌基因的失活、细胞凋亡异常以及 DNA 损伤修复功能异常密切相关。近年来,随着对线粒体功能的研究不断深入,科研人员发现线粒体在肿瘤的发生和发展中起着重要的作用。线粒体是细胞的代谢中心,肿瘤细胞又具有代谢异常的特征,这使得开发靶向线粒体的化合物成为了新的抗肿瘤研究方向。

靶向人类线粒体 RNA 聚合酶的 IMT1B

2020 年,德国马普所和瑞典哥德堡大学共同开发了一种新的化合物——IMT1B,它能够特异性地靶向线粒体 DNA,具有高效的抗肿瘤作用,而且不影响正常细胞的生长。

该研究发现,IMT1B 能够特异性地靶向人类线粒体 RNA 聚合酶 (POLRMT,在多种癌细胞中过表达),从而抑制线粒体 DNA 转录,显著降低线粒体中 ATP 的产生。动物实验结果显示,经 IMT1B 治疗的小鼠肿瘤体积明显缩小,且连续长期给药以后并没有在肝脏、骨骼或心脏等部位发现明显的副作用。

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图 2. IMT1B 靶向线粒体 DNA 抑制肿瘤生长[7]

■ 抑制氧化磷酸化的 Mito-LND

2019 年,美国威斯康星医学院 Ming You 研究团队发表的相关报道中,他们将靶向糖酵解的抗癌药物氯尼达明 (Lonidamine) 通过结构修饰改造成 Mito-LND,Mito-LND 能够特异性靶向线粒体,具有抗癌效果,与氯尼达明相比,其药效提高了 100 倍。该研究表明,Mito-LND 是一种肿瘤细胞氧化磷酸化的选择性抑制剂,可以抑制肺癌细胞中线粒体的功能,同时在小鼠体内肿瘤模型中有效抑制癌细胞的生长和转移。Mito-LND 可以通过抑制线粒体生物能来刺激活性氧的形成,并使得细胞内 AKT/mTOR/p70S6K 信号失活进而诱导肺癌细胞自噬性死亡,最终抑制肺肿瘤的发展和脑转移,并且在长时间给药后也没有对小鼠产生明显的毒性作用。

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图 3. Mito-LND 靶向线粒体氧化还原反应和胞内信号传导[8]

■ 抑制肿瘤细胞能量代谢的奈必洛尔

奈必洛尔 (Nebivolol) 是一种 β1 肾上腺素受体拮抗剂,用于轻中度高血压或心绞痛和充血性心力衰竭的研究。最新的研究发现,奈必洛尔可以通过抑制 NDUFS7 的磷酸化来抑制线粒体呼吸链中复合物 Ⅰ 的活性,并通过上调 ATP 抑制因子 Ⅰ 的表达抑制线粒体 ATP 酶的活性,从而抑制肿瘤细胞能量供应。研究还发现,奈必洛尔能够通过抑制内皮细胞增殖来抑制肿瘤的血管生成。总之,奈必洛尔靶向线粒体代谢和血管生成触发肿瘤细胞代谢和氧化应激危机,从而限制肿瘤细胞的生长。

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图 4. 奈必洛尔抑制线粒体代谢抑制肿瘤生长[9]

线粒体在肿瘤细胞与正常细胞代谢上的差异性,使靶向线粒体成为目前抗肿瘤药物研究的新热点。线粒体为靶点的抗肿瘤作用机制,目前主要集中在线粒体中的肿瘤代谢物、线粒体生物合成、线粒体信号通路以及 OXPHOS 途径等

虽然现阶段已有不少特异性靶向线粒体的小分子化合物被报道,其中很多具有抗肿瘤活性。但是由于肿瘤细胞非常复杂,线粒体的作用机制和以线粒体为靶点的新的抗肿瘤药仍需要进一步研究。

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参考文献

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7. Bonekamp N A, et al. Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription. Nature, 2020: 1-5.

8. Cheng G, et al. Targeting lonidamine to mitochondria mitigates lung tumorigenesis and brain metastasis. Nature communications, 2019, 10(1): 1-14. 

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关键词:
线粒体,细胞,研究,肿瘤,靶向

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