伊普利单抗的联合用药剂量探索

2022
06/17

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将KEYNOTE-029C与之前的文献相结合可以发现,在晚期黑色素瘤的一线治疗中,低剂量的IPI和抗PD1具有疗效,并有助于减轻毒性。

伊普利单抗(ipilimumab;IPI)是靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的阻断性抗体,在2011年首次被批准用于晚期黑色素瘤的治疗,并且也是首个与改善晚期黑素瘤总体生存率(OS)相关的治疗。Ipilimumab单药或与抗PD-1抗体联合都可提高黑色素瘤的总体生存率,然而,ipilimumab在患者中的最佳剂量和治疗机制仍不清楚,最合适的药物剂量和给药时间仍有争议。

根据ipilimumab首次获批的MDX010-20 III期临床试验,使用剂量为3mg/kg每三周1次,最多四次。尽管如此,最佳的剂量仍不清楚,因为几项ipilimumab为10mg/kg(IPI10)的II期研究也显示出良好的临床获益,5年生存率为18–28%。作为单药治疗,似乎IPI对OS和TRAEs发生率都有剂量关系,CA184-169 III期临床试验比较了IPI10与3mg/kg(IPI3),证实了这两种情况。在所有IPI10研究中,高等级TRAEs的发生率始终较高。

随着研究领域转向与抗PD-1抗体如nivolumab(NIVO)的联合治疗,IPI的最佳剂量变得更加复杂。在CheckMate-067 III期临床试验中,比较了IPI3+NIVO 1mg/kg(NIVO1)的联合治疗与IPI3或NIVO 3mg/kg(NIVO3)单药之间的差异,尽管IPI3加NIVO的联合治疗获得了更好的OS和TFS,但伴随着高等级TRAEs的翻倍。为了探索低剂量IPI是否可以维持疗效但降低毒性,CheckMate 511的随机III期研究随后比较了IPI3+NIVO1和IPI1+NIVO3。经过三年的中位随访,两组在治疗后的OS和TFS几乎相同,然而IPI1表现出具有统计学意义的安全性改善。

此外,KEYNOTE-029是一项多部分的I/II期临床试验,研究pembrolizumab与不同剂量的IPI联合应用。其中,队列C为每6周一次IPI 50mg(IPI50),或每12周一次IPI 100mg(IPI100),共四剂,联合pembrolizumab。该项研究的看点在于,如果TRAEs发生率<26%,则90%的置信区间,其明显低于PD1+CTLA4抑制的40%的历史标准。在16个月的随访中,观察到IPI50的3-5级TRAE发生率为24%,IPI100为39%,IPI50达到了显著降低毒性的阈值。IPI50和IPI100的总有效率(ORR)分别为55%和61%,与以往的pembrolizumab单药治疗相比,两者均有显著性差异。 

将KEYNOTE-029C与之前的文献相结合可以发现,在晚期黑色素瘤的一线治疗中,低剂量的IPI和抗PD1具有疗效,并有助于减轻毒性。

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除此之外,新的数据表明,在抗PD-1抗体治疗进展后,将IPI与抗PD1抗体相结合比单独使用IPI有更大的获益,较低的IPI剂量就可能足以实现这一点。在对难治性黑色素瘤的标准剂量NIVO1+IPI3组合使用的大型回顾性分析以及pembrolizumab+IPI1的前瞻性II期研究中,观察到约30%的相似ORR,而IPI1显著降低了毒性。

这些观察结果提出了围绕IPI机制的重要问题以及对未来联合治疗的剂量考量。在小鼠中,抗CTLA-4的作用似乎主要是通过清除调节性T细胞(Treg)来实现的,但在临床上IPI尚未观察到这种现象。相反,现有数据表明,IPI可能增强CD8+T细胞的肿瘤流入(可能来自肿瘤引流淋巴结),以及增强肿瘤微环境中IFN-γ相关免疫的可能机制,导致重新激活功能失调的原有T细胞。最近的Adapt-IT IPI-NIVO研究提示,可能只需要第一或第二剂量就可以驱动几乎所有的治疗效果。这些观察结果与T细胞肿瘤流入和恢复活力的机制一致。而清除Treg似乎是一个开放的剂量要求。

基于这一认识,目前,临床正在开发与IPI的不同的联合疗法以及下一代的抗CTLA-4的新方法。临床试验已经开始探索抗PD-1+低剂量IPI方案联合MEK抑制剂治疗BRAF突变的侵袭性黑色素瘤患者(NCT04655157)。Quavonlimab是一种抗CTLA-4的人源化单克隆IgG1抗体,具有与IPI相似的副作用,已在多个试验中显示出活性,并已进行剂量优化,以接近低剂量IPI。具有Fc工程化的抗CTLA4抗体,如AGEN1811,有可能增强T细胞激活的同时清除Treg。此外,还有许多PD-1xCTLA-4的双特异性抗体分子(如XmAb717、MGD019等)正在临床测试,包括探索针对PD1以外的检查点,如靶向CTLA-4和LAG3的双抗XmAb841。

当考察晚期黑色素瘤的全部数据时,针对IPI我们可以得到一些结论。首先,鉴于低剂量IPI加抗PD1更有效且耐受性更好, IPI单药在任何线的治疗中似乎难有作为。其次,应该避免将IPI与临床前和新出现的抗CTLA-4抗体混为一谈。鉴于抗CTLA-4的机制多种多样,从Treg清除到T细胞再活化等等,谨慎的做法是使用更多的特异性来描述正在研究的确切药物和机制。在临床开发中,在IPI无效的情况下,Treg消耗抗体可能仍然有效,反之亦然。然而,就目前而言,当涉及到IPI联合给药时,剂量少一点可能效果更好。

参考文献:

1.Ipilimumab Combination Dosing: Less is More. Clin Cancer Res. 2021 Oct 1; 27(19): 5153–5155.

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关键词:
伊普利单抗,黑色素瘤,Treg,剂量,用药

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