髓母细胞瘤和软脑膜播散肿瘤的RAPNO疗效评价标准

简 介

髓母细胞瘤是儿童最常见的中枢神经系统肿瘤之一，占儿童中枢神经系统肿瘤的10%-15%。虽然相对罕见，但MB也可见于成人。MB具有向脑脊液播散的倾向。近年来已经确定了髓母细胞瘤的分子分型，并且将组织学分型和分子分型纳入髓母细胞瘤的分类中。新开展的临床研究将根据肿瘤的分子特征和风险分层进行设计，这就使得准确评估病情和疗效至关重要。

髓母细胞瘤的病情评估和治疗反应的确定在很大程度上依赖于MRI，也包括神经系统检查和脑脊液脱落细胞学检查。是否存在较大的术后残余病灶和转移/软脑膜播散病灶是患者风险分层的关键因素。但目前还没有统一的MRI成像标准，以及评价软脑膜播散和脑脊液脱落细胞学的标准。为了优化临床研究，需采用一致、客观的病情评估和疗效评价标准。儿童神经肿瘤学反应评价委员会（RAPNO）提出了髓母细胞瘤及其他脑脊液种植播散肿瘤的疗效评价标准，可在未来的临床研究中进行前瞻性评估。

髓母细胞瘤疗效评价过程中的一系列问题

（1）患者人群问题

虽然MB是最常见的儿童CNS恶性肿瘤之一，但也可能发生于成人。MB占20-34岁成人CNS肿瘤的2%，总发病率为0.5-1‰。虽然病程相似，但成人患者的诊断、治疗和随访策略可能与儿童有所区别。

（2）分子分型和亚型

历史上，根据Chang分级标准，髓母细胞瘤被分为标危组或高危组，该分类结合了年龄、术后肿瘤残余体积、脑脊液脱落细胞学以及中枢和中枢外转移情况。根据基因组学特征将MB分为WNT型、SHH型、G3型和G4型，并可细分为更多的分子亚型。虽然不同亚型的影像学表现可能有差异，但目前还没有针对不同分型的影像学检查标准。

（3）中枢神经系统转移的倾向

MB常在中枢神经系统内转移。表现为颅内和椎管内的多发病变，可呈结节状或层状（图3）。转移的存在影响患者预后和治疗决策。一般通过影像学检查和脑脊液细胞学检查评估有无播散转移。脑脊液细胞学检查通常采用定性手段，即评价为存在或不存在。脑脊液肿瘤细胞的量化较复杂，很少采用。脑脊液采集的时机、数量、位置没有统一标准。

（4）基线扫描的定义

术前MRI不能反映进入研究时的肿瘤负担，术后MRI可能存在与手术相关的伪影。

（5）神经认知功能的影响

几乎所有长期存活的MB患者均存在认知功能的问题。在有效率和生存率相似的前提下，对认知功能影响较小的研究是有利的。但MB患者的神经认知功能受多种因素影响，如脑积水、手术、小脑性缄默、放疗相关的毒性等。

图3：4岁女性患者，A：颈段矢状位T1增强扫描，示颈髓腹侧结节状病灶和软脊膜播散病灶；B：胸段矢状位T1增强扫描，示胸髓表面线状软脑膜播散病灶；C：腰段矢状位T1增强扫描，示骶管内病灶。

作者建议

1、脑MRI成像技术

临床研究中应有预先确定的成像参数，且在整个研究过程中使用相同方法和场强进行成像。RAPNO建议，使用大多数研究中心均可实施的通用序列进行图像采集（多中心研究中）。如需研究特定目标，可添加相应的成像序列。推荐的成像技术和序列如下：

肿瘤的基本特征通过T1、T2、FLAIR、DWI和T1增强相（表1）进行描绘。3D MRI序列可以提高分辨率，从而更好地检测微小病灶，并在任一平面上进行图像重建，从而更好地体现病灶的特征。T1加权像应不存在源于脑脊液搏动和血管造成的伪影，这些伪影可能掩盖或类似于转移病灶。对于增强后的3D T1加权序列，推荐使用FSE或TSE序列。在脑MRI中，大多数2D T1技术（如SE，TSE/FSE，FLAIR）均可获得高质量的图像。应以连续方式进行图像采集，减少脑脊液搏动和血管的影响。2D成像的最大层厚是4mm，如果采用连续的图像采集方式，可允许较小的层间间隙（层厚的10%）。不应进行血管流量补偿和脂肪饱和脉冲。

髓母细胞瘤在弥散相上表现为高信号，包括转移病灶，应常规进行弥散加权成像。T2WI的FLAIR成像最好在增强后进行，此时对软脑膜播散病灶更加敏感。

表1：推荐的脑和脊髓MRI成像技术

2、脑MRI的时机

对残留肿瘤的评估最好在术后72小时内进行。术中MRI不能替代术后MRI。如果术后存在广泛的实质性改变，可能掩盖残余肿瘤，建议在术后2-3周进行第二次MRI检查。疗效评价的MRI应该在每2个治疗周期进行一次。这也取决于预期产生疗效的时间，如接受免疫治疗，可放宽至不超过3月1次。

3、脊髓MRI成像技术

为了检测脊膜表面的小病灶，T1增强相是必要的，并且在蛛网膜下腔内不能存在因动脉搏动或患者运动产生的伪影。3D T2加权成像可突出显示T1加权成像上不能很好显示的小病灶。幼年儿童往往难以获得高质量的T1和T2成像，因为儿童的脑脊液搏动大于成人。

矢状位T1加权成像的切面厚度应≤3mm，轴位T1加权成像增强后无脑脊液搏动伪影。轴位3D容积内插梯度回波序列（如VIBE、LAVA、Thrive）分辨率高，脑脊液搏动伪影小。对于2D SE技术，图像采集应是连续的，而不是交替的（同上文脑MRI成像）；交替采集有时会受到明显的脑脊液搏动伪影的影响，因此不建议常规使用。最大层面厚度应为4 mm（年龄较大患者为5 mm）。由于搏动伪影常见于脊柱，当蛛网膜下腔可疑异常信号仅见于一个平面时，可能不代表转移病灶；可在T2相上进行证实。

增强后轴位T1加权像应无脑脊液搏动伪影。对于T2相，首选薄层（1mm）3D矢状面成像，比2D FSE/TSE的成像更可靠。采用FIESTA/FISP/平衡FFE技术通常能产生很好的脊髓造影效果，但可能对磁化效应敏感。三维T2加权FSE/TSE序列（SPACE/Cube/Vista）)通常磁化伪影较少，成像优良。

4、脊髓MRI的时机

部分研究支持术前进行脊髓MRI检查以确定有无脊髓播散。在可行的情况下，术前MRI可作为临床研究中脊髓影像学的基线检查。如果未能完成，或存在明显的伪影，应在术后72h内进行。如果术后出现广泛的硬膜下积液，建议在术后2-3周进行MRI检查。

目前对于脊髓MRI检查的频率没有统一标准，部分研究在脑MRI检查的同时进行脊髓MRI检查。RAPNO建议：在基线检查时存在脊髓转移，或脑脊液细胞学检查阳性的患者，脊髓MRI与脑MRI同时进行，对新出现脊髓症状的患者复查脊髓MRI。

图2：A：隆突水平（T4下缘）的轴位T1加权像。使用交替顺序采集，脊髓周围有明显的脑脊液搏动伪影（黑色箭头）。B：数日后再次获取T1加权像，使用连续采集。脊髓与周围的T1低信号脑脊液界限清楚。C：同一患者的脊柱矢状位2D FSE T2相。脊髓周围的脑脊液中有许多明显的低信号伪影（白色箭头）。这些伪影是由生理性脑脊液搏动产生的，可能掩盖蛛网膜下腔的播散病灶。D：数日后获得矢状位3D Fiesta T2加权像。脑脊液具有均匀的高信号，提高了对软脑膜播散病灶的敏感性。

5、影像学检查的质量控制

对多中心研究而言，地方机构和中心评价者对残余病灶和转移病灶的判断存在不一致。建议按以下方法确定临床研究中可接受的影像学检查：

①需要具备儿童脑肿瘤专业知识的影像科医生进行中心审查。建议2个及以上医生进行审查，特别是分中心和中心存在分歧时。在治疗前应进行中心审查，最好在影像资料提交后的一周内进行；②无伪影；③术前应进行增强MRI，以充分体现原发肿瘤和软脑膜转移；④脊柱MRI需要完整显示硬膜囊，在两个平面之间没有跳过任何区域，具有适当的层厚和分辨率；⑤肿瘤的测量应使用最能显示肿瘤范围的序列；无强化或强化的原发病灶的测量方法应是一致的。

6、软脑膜播散病灶的评估

软脑膜播散最常见的诊断是通过MRI或通过腰椎/脑室内采集的脑脊液样本进行。增强的脊髓MRI一直是诊断软脑膜播散的重要手段，但一些研究表明脑脊液脱落细胞学检查与MRI结果之间是不一致的。因此，对软脑膜播散的全面评估应包括充分的MR成像和脑脊液细胞学检查。任何一项的阳性结果都是脑脊液播散的诊断依据。建议对临床研究中的软脑膜播散进行以下评估：

①基线评估：神经系统检查，脑脊液细胞学/流式细胞术，以及平扫+增强MRI。对于脑脊液给药的研究，应增加放射性同位素CSF流量研究；②临床研究期间：神经系统检查，脑脊液细胞学/流式细胞术与MRI同步进行；③评价结果应该是二元的，即脑脊液有/无肿瘤细胞；MRI有/无软脑膜播散。

7、脑脊液脱落细胞学检查

①时机：应在术后14天内取脑脊液标本。术中脑脊液采样是不准确的，因为手术可能导致肿瘤细胞漂浮于脑脊液内，造成假阳性结果。按照惯例，对于术后脑脊液脱落细胞呈阳性的患者，应重复检查以确认。然而，首次检查阳性，重复检查阴性患者的预后或治疗选择尚不明确。建议如果术后14天内脑脊液脱落细胞学检查呈阳性，应在手术后15天至开始治疗前重复采样。如果确认脑脊液脱落细胞学在治疗前为阳性，则治疗过程中间隔至少2周的2次阴性结果可被确定为治疗反应。

②位置：一些研究表明，根据症状或影像学结果指导取样部位可减少脑脊液脱落细胞学检查的假阴性结果。另一些研究建议在可能的情况下脑室内（经Ommaya囊）和脊髓（腰椎穿刺）均应取样以减少假阴性结果。但在儿童患者中应权衡患者的获益程度，因此，除非患者有禁忌证，建议进行腰穿脑脊液取样。

③标本量和过程：较多的取样量可减少假阴性率，但要权衡安全性。对于5岁以下的患者建议至少采样2.5ml。年龄较大的儿童或成人可增加取样量。样本一经取得应立即进行离心，如无条件，应尽快冷藏，但不得超过24h，避免细胞损失。延迟进行检测可能导致假阴性结果。

8、评估中枢神经系统外肿瘤

MB可以转移到中枢神经系统之外，特别是骨髓，但发生率很低。骨髓受累程度的测量是不可靠的，而且骨髓病灶的减少或增加的临床意义尚未确定。全身转移可能在诊断时出现，也可能在起病多年后被发现，因此进行神经系统外评估的最佳时机和频率尚不清楚。目前还没有针对CNS外转移的常规检查的具体建议。然而，如果怀疑或已知肿瘤存在全身转移，必须在治疗后进行重新评估，只有这些病灶全部消失，才能满足完全反应的标准。

表2：髓母细胞瘤的疗效评价标准（译自原文Table 2）

9、疗效评价标准

髓母细胞瘤和其他种植播散肿瘤的疗效评价标准详见表2。评价客观反应和疾病稳定时，需满足所有的标准。而评价疾病进展需符合任一标准。如果某项标准未得到充分的评估，如脑脊液脱落细胞学，则客观反应的评价是不能确定的。若不能明确满足疾病进展的任何标准（如神经功能不确定是否恶化，肿瘤体积增加但考虑假性进展），可继续治疗，直至明确疾病进展。进展日期应追溯到怀疑进展的时间点。

基线可测量病灶的大小至少应是层面厚度的2倍（应加上层面的间隙）。患者应采用相同的影像学检查方法进行评估，包括MRI的场强。如果存在多个可测量病灶，应选择最多4个进行疗效评价。除非另有定义，应采用标准的2维测量方法（肿瘤最大直径*最大垂直线）对肿瘤进行测量。

参考资料：Katherine E. Warren et al. Response assessment in medulloblastoma and leptomeningeal seeding tumors: recommendations from the Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology committee. Neuro-Oncology. 20(1), 13-23, 2018

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