ADC深陷“红海”之争？差异化是竞争胜出关键

化疗抗癌，常常是癌细胞正常细胞一起消灭，“杀敌一千，自损八百”；抗体（靶向）药物，能够精准找到肿瘤靶点，但有时战斗力却不尽人意。

要是在抗体药物上安上化疗药物“弹头”，是不是就能更精准地打击癌细胞？

一、ADC药物潜力无限

1913年，化疗之父、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich教授首次提出“魔力子弹（magic bullet）”的概念，即将细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上，实现定向杀伤肿瘤细胞，而不伤害人体正常的细胞。目前已经上市的ADC药物就是依据该理论。

ADC抗体偶联药物（Antibody drug conjugate，ADC）由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）和细胞毒性小分子药物三部分组成。

ADC药物的作用机制分5步：1）DC与靶细胞上的抗原结合；2）ADC-抗原复合物通过内吞作用内化；3）ADC在溶酶体中降解；4）细胞毒性载荷(药物)释放并发挥作用，DNA和微管蛋白破坏；5）靶细胞凋亡。

ADC药物的作用机制[1]

相比于化疗药物，ADC的抗体端提供靶向性，毒副作用更小；相比于单抗和靶向小分子药物，ADC药物的靶点选择性更多，对肿瘤细胞的杀伤能力更强，疗效更优。

此外ADC药物是由三部分偶联而成。理论上来说，任何一个部分都可以和其它部分进行偶联，创造出诸如小分子偶联药物、多肽偶联药物、核素偶联药物等全新的技术形式。在研发端的体现就是可以持续通过“组合”，迭代出新的产品扩充研发管线。

上一个像这样引发无穷想象的药物还是PD-1单抗，这款生物药时代首个平台级产品创造了K药、O药这两个百亿美元级的重磅产品，也催生了像百济、信达等一批市值过千亿元的国内创新药企龙头。这让药企们看到了下一代平台级产品的希望。

二、全球已获批的ADC药物

自第一个ADC药物Mylotarg ®（gemtuzumab ozogamicin）于2000年获得FDA批准以来，截至2021年12月全球共有14款ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤，此外，目前还有上百个ADC药物处于临床试验的不同阶段。

图源：网络

以下重点介绍5款：

1、“死而复生” 的Mylotarg

Mylotarg是全球首个上市的ADC药物，在2000年5月17日被FDA加速批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者。但随后的SWOG106研究中发现Mylotarg治疗组有严重的致命性肝损伤，辉瑞在2010年6月宣布将Mylotarg自主撤市。

之后，在2017年9月1日，以降低剂量的方式被FDA批准重新上市（9 mg/m2调整为3 mg/m2）。

2、CD30阳性淋巴瘤的王牌Adcetris

Adcetris是迄今为止血液肿瘤领域最成功的ADC，于2011年8月，获FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。它不仅是第一个特定用于间变性大细胞淋巴瘤的新药，还是过去近40年以来FDA批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药。

其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。从发展历程来看，该药主要围绕这两个适应症不断深耕，并成功地从二线拓展到一线。

3、拔得乳腺癌头筹的 Kadcyla

Kadcyla是首款被批准用于实体瘤的ADC药物，也是中国首个上市的ADC。该药于2013年被FDA和EMA批准用于治疗HER2+转移性乳腺癌。乳腺癌作为全球女性发病率最高的癌症，一直是医药行业的兵家必争之地，众多药物中，最先有所突破的就是Kadcyla。

在FDA批准的ADC药物当中，Kadcyla的市场效益表现最佳，2021年以19.82亿瑞士法郎位居ADC药物销售业绩第一位，业绩增长主要得益于早期乳腺癌辅助治疗这一适应症的驱动。不过其2022年将面临Enhertu在二线乳腺癌适应症上的竞争，增长趋势或许会进一步放缓。

4、敢于与Kadcyla正面PK的Enhertu

2019年12月，Enhertu被FDA加速批准用于治疗既往已经接受过2种以上HER2靶向疗法的不可手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

Enhertu由第一三共公司独有的DXd技术平台设计开发，阿斯利康于2019年3月以高达69亿美元的免疫肿瘤学合作加入，共同开发Enhertu，让其名声大噪。

其他实体瘤方面，Enhertu也表现出了积极的效果。2021年1月，FDA批准其用于治疗HER2阳性的局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部腺癌患者。Kadcyla在乳腺癌上的成就毋庸置疑，但胃癌、NSLCL等试验却频频失利，而最有潜力弥补这个遗憾的，或许要留给同类品种Enhertu了。

5、三阴乳腺癌的新希望Trodelvy

Trodelvy于2020年5月被FDA批准，2021年获得EMA的加速批准，用于治疗三阴性乳腺癌，是全球首个TROP-2靶向抗体-药物偶联疗法。且在治疗三阴性乳腺癌患者时，与标准治疗相比显著改善患者无进展生存期和总生存期的疗法。

三阴性乳腺癌是一种高度侵袭性疾病，约占全球所有乳腺癌类型的15%。在过去20多年中，三阴性乳腺癌患者的总生存期一直没有改善，亟待开发新的有效治疗方案。Trodelvy所靶向的Trop-2受体在三阴性乳腺癌中有90%左右的中高表达率，绝大部分三阴性乳腺癌患者都可应用，无需在应用前检测患者的Trop-2是否表达。该药在上市的头两个月就达到了2010万美元的净销售额。

三、国内外药企争先布局

受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，全球ADC药物的研发热情高涨，一大批生物医药企业相继奔赴ADC药物创新的战场。

国外如Seagen、ImmunoGen、ADC Therapeutics、Bristol Myers Squibb Co.、Synaffix等。不止国外，国内越来越多药企也在加紧ADC药物领域的布局。如恒瑞医药、云顶新耀、荣昌生物、豪森药业、石药集团、基石药业、齐鲁制药、百奥泰、多禧生物、东耀药业等。

国外企业：Seagen

全球已上市的14款ADC药物中，Seagen参与研发的占4 款。公司目前共有11款潜在新药在研，已上市的4款也正在积极拓展其他适应症，另外还有14款和其他跨国公司合作研发。

Seagen公司的前身是西雅图基因公司，现已发展成业内最大的Biotech之一，市值达260亿美元。

第一三共

目前，第一三共公司的ADC管线包括9款ADC药物，其中6款处于临床开发阶段，涉及多个癌种。每一个ADC都是使用Daiichi Sankyo专有的DXd ADC技术组成，包括单抗、GGFG和Dxd三部分。

2021年12月，第一三共公司宣布，Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）被美国FDA授予突破性疗法认定。全球在研HER3 ADC项目极其稀少，Patritumab deruxtecan目前处于II期阶段，进度最为领先。

ImmunoGen

ImmunoGen自1981年成立以来，深耕在ADC赛道上已经41年，属于国际上最早研发ADC药物的企业之一，受到国际行业学术会议及学术刊物的认可。

其在研的管线中有4款ADC, 进展最快的为Mirvetuximab Soravtansine（IMGN853）。2022年5月24日生物制品许可申请（BLA）已获得FDA受理，用于单药治疗叶酸受体α（FRα）高表达的铂耐药卵巢癌，并被授予优先审评资格。

国内企业：

荣昌生物

2021年6月，荣昌生物的维迪西妥单抗获批上市，成为国内首款上市的国产ADC药物。

荣昌生物具备独有的抗体和融合蛋白平台、抗体偶联药物平台和双功能抗体平台，目前列为国内ADC药物开发企业“第一梯队”，涵盖ADC药物发现/优化、工艺开发、分析开发和生产，在研药物涵盖了HER2、间皮素、c-Met三种靶点，并申报了双功能细胞毒素、连接子等多项专利。

目前4款ADC产品在研，1款已和Seagen展开合作，以26亿美元将维迪西妥单抗在美国的研发、商业化达成协议，成为国产ADC海外授权第一例。

云顶新耀

云顶新耀的全部产品管线均来自license in，共有8款产品，涵盖肿瘤、免疫、心肾和感染性疾病4个领域。2019年4月云顶新耀与Immunomedics（IMM.US）订立许可协议，以成交额8.35亿美元的价格购买了Trodelvy在大中华区、韩国和某些东盟国家（不包括日本）等东南亚地区的独家开发及商业化权益，成为当时大中华地区最大一笔单一资产许可协议。

公司基于全球授权许可获得后期阶段的在研管线，成功率高，无需负担前期研发投入。

东耀药业

东曜药业是国内进军ADC领域最早的企业之一，也拥有国内为数不多的集单抗与ADC药物于一体的研发及产业化平台。其自研的SKB264和TAA013（预计2023年初前后上市）有潜力成为该靶点该适应症的首个国产ADC。

除了荣昌生物上市的维迪西妥单抗，东曜药业的TAA013是国内企业自主开发的ADC产品中唯一进入临床III期的ADC产品。公开资料显示，TAA013的对标药物是首个实体瘤领域ADC产品Kadcyla。

四、ADC药物潜力无限

随着ADC药物技术变革，抗体精准靶向，毒素药效更强，链接子定点偶联技术进一步优化，未来这一产品的渗透率会进一步增加，市场规模会持续增长。据Grandview数据，预计到2025年，ADC产品全球市场规模将增至211亿美元。

图源：网络

不过，随着ADC赛道逐渐拥挤，让业界担心ADC会重蹈PD-1的覆辙。业内普遍认为，虽然先发优势将会使企业获得市场优势，但最终若想胜出还需要产品、团队、政策等多方因素权衡下的结果。

不可否认是的是，ADC药物肯定是今后药企的必争之地，伴随着巨大的未被满足的需求，未来还会有更多竞争和产品涌入，竞争就日趋激烈。

如何避免出现严重内卷，是药企从该领域脱颖而出的关键，而选择差异化的靶点，则是药企能够突围的最关键要素。

参考资料：

[1]Chc A ,  Pss B ,  Wdf A . Antibody–drug conjugates for cancer[J]. The Lancet, 2019, 394(10200):793-804.

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