胡鹏教授：“不确定期”慢性HBV感染者，关注、治疗刻不容缓

引言

近年来，随着核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。2021年，中国慢乙肝领域首个原研的口服抗病毒药物--艾米替诺福韦(TMF)上市，为广大慢乙肝患者带来新选择。我们欣喜的发现，中国肝病/感染领域的研究进展、诊疗理念等正在发生日新月异的变化。

为帮助学界和业界同仁及时了解最新、最热的肝病领域学术研究进展和动态，北京医药科学技术发展协会联合肝胆相照平台特别打造全新栏目--“沐语新声”。

“沐语新声”第三期，我们邀请到重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授，对“不确定期”慢性HBV感染的危害与治疗进行观点分享，快来看看吧~

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何为“不确定期”慢性HBV感染者？

胡鹏教授：近期，在慢乙肝领域，“不确定期”慢性HBV感染者引起普遍关注。

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的自然史一般分为免疫耐受期（HBeAg阳性慢性HBV感染）、免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙型肝炎）、免疫控制期（HBeAg阴性慢性HBV感染）和再活动期（HBeAg阴性慢性乙型肝炎）4期。

上述分期是按照HBV DNA和ALT水平划分的，但在实际的临床工作中，我们发现，还有少数的患者并非完全符合上述分期，我们把这部分人群称为“不确定期”。具体定义为：未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统的慢性HBV感染分期。这部分患者可能是ALT水平符合，但其他指标不合符，或者HBV DNA水平符合，但ALT水平不符合上述分期。

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为什么要格外关注“不确定期”慢性HBV感染者？

胡鹏教授：“不确定期”慢性HBV感染者，按照现有数据，包括我们自己的数据，占比并不小，将近30%~40%的患者属于“不确定期”慢性HBV感染者。

研究发现，对于真正的免疫耐受期患者，其病情相对稳定，未来疾病的发展也比较稳定。而“不确定期”慢性HBV感染者，经过随访发现，其五年、十年后进展为肝硬化、肝癌的风险，比真正的免疫耐受期患者高出很多，进展风险可能高出5~10倍。

最新发布的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。抗病毒治疗的最主要目的是抑制病毒载量，减少或延缓患者未来进展为肝硬化或肝癌的风险。

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慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，有哪些新药物可供选择？

胡鹏教授：目前慢乙肝领域，已上市能够应用于临床的新药并不多，主要是去年在我国上市的艾米替诺福韦（TMF）。TMF是在替诺福韦（TDF）的基础上，进行结构修饰所形成的全新化合物。在体外研究中，TMF的抗病毒活性远优于TDF和丙酚替诺福韦（TAF）。在TMF III期临床研究中，我们看到，TMF抗病毒的效力非常好，同时安全性也非常理想，已进入我国慢乙肝领域抗病毒治疗的一线核苷（酸）药物序列。

此外，TMF的长期疗效，96周的数据也让人感到非常惊艳。根据96周数据，TMF的治疗效果并未打折，反而部分数据显示，患者不仅抗病毒应答效果更佳，ALT复常率也更出众。

众所周知，在抗病毒的过程中，不只需要抑制病毒，肝脏炎症的改善也非常关键。在ALT复常评估标准非常严苛（ALT正常值上限：男性35 IU/L、女性25 IU/L）的情况下，观察至96周，我们看到，尽管用药时间延长，但TMF的安全性依旧良好，治疗效果和患者病情改善也都非常出色。

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我们了解到，目前TMF也参与了一些其他的临床研究，比如由您牵头的对慢乙肝低病毒血症（LLV）人群的研究，这是怎样的一项研究呢？将TMF纳入研究范围，是出于怎样的考虑呢？

胡鹏教授：LLV是现阶段临床治疗中非常关注的热点话题。既往我们更关注初治人群，经过长期治疗后，一个新问题凸显出来：在排除依从性和耐药突变后，部分患者（约30%左右）即使使用一线抗病毒药物，采用高敏的检测方法，其HBV DNA始终可被检测到，但水平较低（＜2000 IU/mL），也就是存在LLV。LLV状态如果长期持续，未来患者肝脏疾病进展风险、肝纤维化进展风险都会增加。从远期看，患者发展为肝功能失代偿、肝硬化失代偿、肝癌的风险也会明显增加。如果LLV患者本身存在肝硬化基础，未来发生肝癌的风险远远高于实现完全病毒学应答的患者。

基于这样的现实，我们牵头了一项研究，对LLV人群，希望通过改变治疗方案，帮助患者获得更好的病毒学应答。

那么，怎么改变治疗方案呢？我们就想到了TMF。TMF基于化学结构的改善所体现出来的抗病毒活性非常强。如前所述，TMF抗病毒活性远超TDF和TAF ，那么，排除耐药和依从性后，对于恩替卡韦（ETV）经治，疗程超过一年，高敏HBV DNA仍可检测到，但＜2000 IU/mL的患者，换用TMF治疗，去观察患者的病毒抑制率、ALT复常率是否能得到提高，肝纤维化是否能得到改善，肝硬化和肝癌的发生风险是否能够降低，这是我们设计该研究的初衷。

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在您看来，TMF的上市对我国慢乙肝患者而言，有哪些意义？

胡鹏教授：TMF的上市，对于患者来说，意义主要有以下几点：

第一，在治疗层面，无论是医生还是患者，都多了一种选择，这非常重要。如果我们手中只有三种一线药物，就可能出现上述LLV的问题。而一旦出现新的问题，临床医生应对的策略非常有限。所以，多一种选择，就多一种治疗方案，甚至可以衍生出更多的治疗方案。

第二，从目前的数据看，TMF体外显示出的抗病毒活性非常强，未来病毒变异出现耐药的风险会更低。现有数据已经明确，ETV经过长期使用后，病毒变异和耐药位点突变的概率在增加。未来，这个问题有望随着TMF的使用而得到更好的改善。

第三，现有数据（包括TMF III期48周数据、96周数据）显示，TMF的安全性非常好，虽说现在慢乙肝一线抗病毒药物的安全性总体上都很好，但TMF提供了更好的安全性，对患者的长期使用具有更好的保障。

第四，TMF是我们民族企业研发的I类新药，也印证了我国民族企业在慢乙肝领域的研发能力已处于领先水平，相信在未来能有更好的产品，服务和帮助我们广大的慢乙肝患者。

专家简介

胡鹏教授

主任医师 博士生导师

▪重庆医科大学附属第二医院副院长

▪感染性疾病分子生物学教育部重点实验室副主任

▪重庆医科大学病毒性肝炎研究所副所长

▪中华医学会肝病学分会常委

▪中华医学会感染病学分会委员

▪重庆市医学会肝病学专业委员会主任委员

▪中华预防医学会感染性疾病防控分会委员

▪中国医师协会内科医师分会委员

▪第五届“中国医师奖”获得者

▪《中华肝脏病杂志》副总编辑

▪重庆英才·创新领军人才，重庆市学术技术带头人，重庆市医学领军人才

▪中国政府赴巴勒斯坦抗疫医疗专家团团长

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