治疗性抗癌疫苗获得突破,可诱导多种T细胞和NK细胞群协同作战

2022
06/17

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蔡绮纯肿瘤免疫治疗科普
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这款治疗性疫苗以应激蛋白水解脱落的部位为靶点,诱导体内产生特异性抗体,从而抑制应激蛋白的水解脱落,显著增加肿瘤细胞表面MICA/B蛋白的水平。

肿瘤细胞由于DNA被损伤,细胞上的应激蛋白MICA和MICB数量大量增加。而在健康细胞上,MICA/B的数量很少很少,有的甚至无法检测到。

应激蛋白MICA/B能被树突状细胞等抗原呈递细胞捕获,递送给CD4+T细胞,介导肿瘤杀伤作用。如果MICA/B和活化的受体NKG2D结合,就能触发自然杀伤细胞(NK细胞)中的细胞毒性程序和CD8+T细胞的共刺激信号传导,启动NK细胞和T细胞杀伤肿瘤细胞的程序。换句话说,应激蛋白MICA/B就像给肿瘤细胞打上了标签,使人体的免疫系统能正确识别肿瘤细胞并将其杀灭。

在与免疫系统的较量中,肿瘤细胞发展出了逃逸策略。肿瘤细胞用蛋白水解的方法,让应激蛋白MICA/B从细胞表面脱落。这样,受体NKG2D找不到MICA/B进行结合,免疫系统自然就无法识别肿瘤细胞了。更麻烦的是,脱落的应激蛋白MICA/B还会诱导受体NKG2D抑制NK细胞的功能。

如果能阻止应激蛋白MICA/B从肿瘤细胞上水解脱落,就能防止肿瘤细胞实施免疫逃逸。

从上述思路出发,全球知名癌种中心——美国丹娜法伯癌症研究中心的研究人员开发了一种治疗性疫苗。这款治疗性疫苗以应激蛋白水解脱落的部位为靶点,诱导体内产生特异性抗体,从而抑制应激蛋白的水解脱落,显著增加肿瘤细胞表面MICA/B蛋白的水平,进而诱导多种T细胞和NK细胞群对肿瘤细胞的协同攻击。

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(图片来自原论文)

为了检验疫苗的作用,研究人员首先在小鼠体内进行试验。结果显示,疫苗可以诱导肿瘤细胞产生高滴度的抗体,显著增加肿瘤细胞表面MICB蛋白的密度。而且,由疫苗诱导产生的抗体,不会影响MICB蛋白与受体NKG2D的结合,能有效诱导针对MICB蛋白的CD4+T细胞和CD8+T细胞的抗肿瘤反应。

为了评估由疫苗诱导的免疫记忆,在初始免疫4个月后,研究人员用MICB蛋白肿瘤细胞再次攻击保持无肿瘤的小鼠,结果显示小鼠受到了完全保护。随后,研究人员在肿瘤中诱导出各种MICB蛋白表达水平,均能观察到疫苗发挥效力,即使在低MICB蛋白表达的肿瘤细胞中也不例外。

肿瘤转移是癌症治疗中最具挑战性的难题之一。许多患者尽管成功切除了原发肿瘤,但是,由于肿瘤已经建立了微转移,所以,复发的概率仍然相当高。针对这一难题,研究人员检测了疫苗对肿瘤转移的作用。他们使用了两种自发转移模型——黑色素瘤模型和三阴性乳腺癌模型。研究人员先为小鼠切除了原发性肿瘤,之后输注疫苗。结果表明,在两种模型中,疫苗大大减少了手术后肺转移的数量和转移灶的大小。

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(论文图表截图)

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疫苗在小鼠体内引起了怎样的免疫变化呢?

研究人员对黑色素瘤模型进行了分析,与对照组相比,接种疫苗的小鼠肿瘤内,多种抗肿瘤免疫细胞大量增加(CD4+T细胞增加29.3倍,CD8+T细胞17.9倍,NK细胞38.9倍),而抑制性免疫细胞显著减少。

抗肿瘤免疫细胞的增加主要通过3个途径

第一,疫苗引起强烈的抗肿瘤免疫反应;

第二,疫苗引起CD4+和CD8+T细胞克隆性扩增;

第三,疫苗诱导多种抗肿瘤免疫细胞的招募。

研究人员发现,疫苗对基因突变导致的抗原呈递缺陷的小鼠仍然有效。在接种疫苗100天后,50-75%的小鼠仍保持无瘤状态。这意味着,疫苗可以抑制多种耐药肿瘤,将会是对付耐药的新方法。

当然,目前疫苗还只是处于动物试验阶段,下一步,研究人员还要进行临床试验,才能评估疫苗在人体内的有效性和安全性。

参考文献:

Badrinath S, Dellacherie MO, Li A, Zheng S, Zhang X, Sobral M, Pyrdol JW, Smith KL, Lu Y, Haag S et al: A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature 2022.

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关键词:
NK细胞,MICA,免疫系统,MICB,治疗性,疫苗,抗癌,诱导,协同,突破,肿瘤,蛋白,小鼠,应激

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