K 药的「犟」和「强」

2022
06/16

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肿瘤医学论坛
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KEYNOTE 系列体验了跌宕起伏,但是也正是在消化道肿瘤治疗领域,我们看出帕博利珠单抗的个性和 KEYNOTE 系列研究的精神图腾——自信、倔强、永不服输。

在刚刚结束的美国临床肿瘤学(ASCO)大会上,针对晚期原发性肝细胞癌(HCC)亚洲人群开展的 III 期注册临床研究 KEYNOTE-394 的健康相关生活质量(Health-related Quality of Life,HRQoL)的分析结果正式公布。研究结果显示,在治疗第 12 周,相比 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗(国内俗称「K 药」)联合最佳支持治疗(BSC)组,安慰剂联合 BSC 组患者的 HRQoL 降幅更明显:对照组  EORTC(欧洲癌症治疗研究组织)生命质量测定量表 QLQ-C30(EORTC QLQ-C30)中的全球生活狀況/生活質量( GHS/QoL)评分降幅更凸显,对照组的所有功能性评分更低,而症状严重性评分则更高[1]。

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图 1:KEYNOTE-394 EORTC-QLQ-C30 评分:A:GHS/QoL 评分;B:5 大功能和 C 9 大症状评分[1]

中国医学科学院肿瘤医院内科周爱萍教授指出,结合 KEYNOTE-394 的疗效和安全性数据结果,以及 KEYNOTE-224 和 KEYNOTE-240 这两个全球性的临床研究的结果,KEYNOTE-394 的 HRQoL 研究结果进一步支持 K 药单药用于索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期 HCC 患者。

编者注:

 EORTC QLQ-C30(European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)Quality of Life Questionnaire Core 30) 量表是欧洲癌症治疗研究组织 EORTC 历时七年于 1993 年推出跨文化、跨国家的 QOL-C30,从多维角度对 QOL 进行测评,被应用于世界多个国家和地区的癌症病人 QOL 测量。量表包含 30 个问题, 覆盖身体、角色、情感、认知和社会五种功能,评估包括乏力、恶心、呕吐、吞咽困难、便秘、腹泻在内的 9 种症状或癌症相关的患者情况,以及 GHS/QoL(Global Health Status/Quality of Life) 量表分析[2]。

KEYNOTE-394:「名人堂」的一席

如果为 PD-(L)1 的 III 期临床研究设立一个「名人堂」,KEYNOTE-394 必将占据一个席位,因为目前除了 KEYNOTE-394 之外,尚无 PD-(L)1 单抗在验证单药治疗晚期 HCC 疗效和安全性的 III 期临床研究中获得总生存(OS)阳性结果;而且,在免疫联合治疗成为晚期 HCC 治疗的主赛道时,在单药赛道上,这个「唯一」的称号很可能会永远伴随 KEYNOTE-394。

KEYNOTE-394 研究是一项随机、双盲、对照的 III 期临床试验,评估帕博利珠单抗联合 BSC 对比 PBO 联合 BSC 治疗既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期肝细胞癌亚洲患者[3]。研究设计、统计学方案及入组人群基线特征如下图。

2011655337949919图 2:KEYNOTE-394 研究设计、统计学方案以及入组人群基线特征[3]

在今年 2 月的 ASCO 胃肠道肿瘤(ASCO-GI)大会上,KEYNOTE-394 公布了最终分析结果。结果显示,中位随访 33.8(18.7~49.0)个月,与 PBO 联合 BSC 组相比,帕博利珠单抗组治疗的中位 OS 为 14.6 个月(95%  CI,12.6~18.0),对照组的中位 OS 为 13.0 个月(95% CI,10.5~15.1),显著降低死亡风险 21%(HR = 0.79 [95% CI,0.63~0.99];P = 0.0180)[3]。

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图 3:KEYNOTE-394 达到 OS 主要终点,三年 OS 率翻倍[3]

帕博利珠单抗组的三年 OS 率为 23.4%,是对照组(11.0%)的两倍。

在次要终点无疾病进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)上,帕博利珠单抗联合 BSC 治疗也展现了具有统计学显着意义和临床意义的获益。

安全性数据结果显示,帕博利珠单抗在晚期 HCC 中具有可以耐受的安全性特征,安全性良好,≥ 3 级治疗相关 AE 仅 14%。

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图 4:KEYNOTE-394 安全性数据[3]

KEYNOTE-394:高级别循证医学证据

帕博利珠单抗探索二线治疗晚期 HCC 疗效和安全性的历程并非一帆风顺。

从 PD-1 单抗二线治疗索拉非尼经治的晚期 HCC 的 II 期临床研究 KEYNOTE-224 于 2018 年在《柳叶刀肿瘤》(Lancet Oncology)发布结果至今已有 4 年[4]。虽然凭借 II 期临床研究 KEYNOTE-224 的 ORR 和 DoR 数据结果,美国 FDA 有条件批准了帕博利珠单抗二线治疗晚期 HCC 的适应症。但是,三年前(2019 年),同样在 ASCO 公布研究结果 III 期临床研究 KEYNOTE-240 展现了帕博利珠单抗二线治疗晚期 HCC 可带来 OS 和 PFS 的临床获益,但两者都遗憾地与研究预设的 P 值「失之交臂」[5]。

「探索科学之路永远不会平坦,需要潜下心,去浮躁,并在尊重科学的基础上,坚定信念,执着前行」周爱萍教授认为。

「KEYNOTE-394 用 OS 阳性数据不仅为帕博利珠单抗二线单药治疗晚期 HCC 的疗效和安全性盖棺定论,更重要的是 KEYNOTE-224 到 KEYNOTE-240 和 KEYNOTE-394 的这段历程,为我们完美诠释了科学严谨的法则和研究者所需具备的精神。」

KEYNOTE-394 入组了 85% 的中国 HCC 患者[3]。对于肝癌发病率和死亡率占全球近一半的中国,KEYNOTE-394 是一个绝对的好消息。据悉,帕博利珠单抗二线治疗适应症已递交国家药品监督管理局(NMPA),并有望于今年获批。

除此之外,KEYNOTE-394 也为临床医生带来了 PD-1 二线治疗晚期 HCC 至今最高级别的循证医学证据。

当前,已有两个 PD-1 抑制剂在国内有条件获批二线治疗晚期 HCC,但均仅凭借以 ORR 为研究终点的 II 期临床研究结果[6,7]。

「相比之下,KEYNOTE-394研究结果不仅带来了可量化的临床OS获益,而且KEYNOTE-394还首次带来了令人震撼的三年OS率数据,HRQoL 研究也首次带来了 PD-1 单抗二线治疗中国 HCC 患者可缓解疾病带来的生活质量恶化的循证医学证据。」周爱萍教授指出。 

最新版《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝细胞癌诊疗指南》虽然给予三个 PD-1单抗单药二线治疗晚期 HCC(肝功能 Child-Pugh A 级或 ≤ 7 的较好的 B 级)I 级专家推荐,但唯有帕博利珠单抗的推荐证据级别是 1A 类[8]。

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图 5:《CSCO 原发性肝细胞癌诊疗指南 2022》:二线治疗推荐[8]

KEYNOTE-394的「犟」

回顾肝癌免疫治疗研发在过去 6 年的发展历程可以看出,决定开展KEYNOTE-394 并非易事。

KEYNOTE-240 于 2016 年 5 月启动,而仅在此前一个月,PD-L1 免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗晚期 HCC 的 Ib 期临床研究 GO30140 启动[9];帕博利珠单抗联合多靶点小分子抗肿瘤药物仑伐替尼一线治疗晚期 HCC 的 Ib 期研究 KEYNOTE-524 也「闻风而起」,于 2017 年 2 月启动[9]。2019 年,这两个研究都公布了初步结果,显示联合一线治疗方案可带来 30%~40% 的 ORR[10,11], 而且,验证这两种联合治疗方案疗效的 III 期临床研究 IMbrave 150 和 LEAP-002 也都于 2018 年启动[9]。

「在晚期肝癌免疫一线治疗高速发展的背景下, KEYNOTE-394 坚持探索帕博利珠单抗单药二线治疗价值的决心丝毫不动摇,这并不多见,也很不容易。」

周爱萍教授认为,KEYNOTE-394 研究毫无疑问为弥合我国 HCC 免疫治疗领域高级别循证医学证据链的缺憾而做出了重要贡献,这种在科学研究上的「犟脾气」值得尊重,研究结果也毫无疑问能赢得医生信赖。

「犟」,非 KEYNOTE-394 独有

如果说 KEYNOTE-394 诠释了追求极致的研究者精神,那在消化道肿瘤治疗领域 KEYNOTE 研究系列对 HRQoL 研究和长期 OS 率数据探索的追求就是纯粹为了填补这个领域的认知空白,诠释「以患者为中心」的初衷。

帕博利珠单抗治疗晚期消化道肿瘤的所有已发布和发表的 III 期临床研究都包含了对于 HRQoL 的分析,无论是针对上消化道肿瘤的 KEYNOTE-181、KEYNOTE-590,还是 KEYNOTE-061 和 KEYNOTE-062,或者针对下消化道肿瘤的 KEYNOTE-177,都设计了对于 HRQoL 的探索性分析,而且无一列外,也无论成败,所有研究结果在 JCO,Lancet Oncology,Gastric Cancer 等医学期刊发表,或在 ASCO 大会发布[12,13,14,15,16]。

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图 6:KEYNOTE 消化道肿瘤研究的 HRQoL 分析结果[12-16]

据郑州大学第一附属医院肿瘤科主任医师樊青霞教授观察,虽然包括 IMbrave 150CheckMate-459,或者 ESCORT-1st 在内的消化道肿瘤治疗领域的知名研究都设计了对于 HRQoL 的探索性分析,并在发表疗效和安全性数据的同时也展示了这些数据[17,18,19],但为 HRQoL 单独分析而发表覆盖全消化道肿瘤(包括食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌)研究结果的 PD-(L)1 却很鲜见。

「相比针对疗效和安全性结果的分析,对 HRQoL 分析的重视程度略低,但 HRQoL 分析对于消化道肿瘤治疗药物的临床实践同样具有重要指导意义。」樊青霞教授认为。

消化道肿瘤早期症状隐秘,因此在发现时多为中晚期,疾病负荷大,恶性化程度高,进展迅速;而消化道肿瘤影响患者进食、吞咽、营养吸收,疼痛、呕吐、腹泻等消化道肿瘤常见症状给患者生活质量带来的负面影响却是临床常见。 

「因此,毫不夸张地说,任何一种旨在带来颠覆性改变的消化道肿瘤创新治疗方案除了研究其疗效和安全性的优越性,还必须有科学严谨,独立扎实的 HRQoL 分析,以探索该治疗方案相比当前标准治疗方案是否至少维持甚至提高患者生存质量。」樊青霞教授指出。

在 2020 年的欧洲肿瘤内科学(ESMO)大会上,KEYNOTE-590 第一次中期数据分析结果显示该研究达到设立的主要终点和次要终点:K 药联合化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌方案相比含铂化疗,为意向治疗(ITT)人群,食管鳞癌(ESCC),和 PD-L1 CPS ≥ 10 的 ITT 和 ESCC 人群中都带来了具有统计学意义的 OS,PFS,ORR 和 DoR 数据的显着改善[20]。

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图 7:KEYNOTE-590 的 OS,PFS,ORR,DoR 分析结果[20]

KEYNOTE-590 是首个改变晚期食管癌一线治疗的临床研究,继 KEYNOTE-181 探索免疫二线治疗食管癌之后,再次彻底改变晚期食管癌治疗临床实践。而且,这两个研究都预设了针对 HRQoL 的分析[12,13]。

KEYNOTE-590 研究预设了 18 周 EORTC QLQ-C30 GHS/QoL 评分和 QLQ-OES18 问卷中的吞咽困难、疼痛和反流三个亚指标评分与基线评分的差值作为次要研究探索分析终点。在 2021 年 ASCO-GI 大会公布的 KEYNOTE-590 HRQoL 分析结果显示,在化疗基础上增加帕博利珠单抗并未带来患者生活质量的降低[13]。

编者注:

EORTC QLQ-OES18 是针对食管癌的问卷量表,包括针对吞咽困难、饮食、反流和食管疼痛的四个量表,含盖吞咽唾液、吞咽时哽噎、味觉异常、口干、咳嗽、语言困难六个方面[21]。

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图 8:KEYNOTE-590 HRQoL QLQ-C30 GHS/QoL 和 QLQ-OES18(吞咽困难、反流和食管疼痛)分析[13]

樊青霞教授指出,「晚期肿瘤治疗的最终目的就是最大限度延长患者生命,并维持或提高生存质量。」

「KEYNOTE-590 研究的革命性,不仅在于其是首个免疫联合化疗一线治疗晚期食管癌达到了所有的主要终点和次要终点的 III 期临床研究,而且还在于它让我们看到了两年生存率和患者生活质量的数据,这些研究结果对于指导临床实践具有与其它疗效数据同等重要的意义。」 

同样,在 2020 年 ASCO 以 LBA 形式首次公布 PFS 结果的 III 期临床研究 KEYNOTE-177[22]也已彻底改变了 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌的临床实践。在结果发布后不到一个月(2020 年 6 月 29 日),美国食品药品监督管理局(FDA)帕博利珠单抗单药一线治疗不可切除或转移性 MSI-H/dMMR 的结直肠癌。然而,正是 2021 年 ASCO 公布的研究 OS 数据[23]以及在《柳叶刀肿瘤》发表的 HRQoL 数据分析结果[16]让 KEYNOTE-177 成为一个完美的、更具革命性意义的研究。 

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图 9:KEYNOTE-177 的最终 OS 分析结果[24]

在 KEYNOTE-177 研究中,61% 的免疫治疗组患者可以活过 36 个月。樊青霞教授指出,该生存获益超过此前晚期 CRC 研究中任何人群,包括预后最好的野生型左半结肠癌人群。

而 HRQoL 分析结果则显示,帕博利珠单抗治疗组的 QLQ-C30 的各项指标评分随治疗时间延续而提升或与维持基线水平,但化疗组则持续降低,两组的差异在治疗进入第 2~3 周即显现,并延续至 45 周,差值具有临床意义[16]

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图 10:KEYNOTE-177:EORTC QLQ-C30 (GHS/QoL,身体功能、社会功能和乏力)评分与基线评分的差值[16]

可以肯定地是,KEYNOTE-177 对于患者长生存和提升患者生活质量的追求不会止于此。

「相信在未来,我们一定能看到 KEYNOTE-177 六年、八年甚至十年的 OS 率数据和 HRQoL 数据。」樊青霞教授认为。 

因为「犟」,所以强

相比 KEYNOTE 在晚期非小细胞肺癌治疗领域的「独领风骚」,其在消化道肿瘤治疗领域并非一帆风顺。虽然有开天辟地的 KEYNOTE-177、KEYNOTE-811 或 KEYNOTE-394, 以及颠覆临床实践的 KEYNOTE-181 和 KEYNOTE-590,但也有与统计学意义失之交臂的 KEYNOTE-240, KEYNOTE-061 和 KEYNOTE-062。

然而,正是在这个领域,KEYNOTE 系列体验了跌宕起伏,但是也正是在消化道肿瘤治疗领域,我们看出帕博利珠单抗的个性和 KEYNOTE 系列研究的精神图腾——自信、倔强、永不服输

「在癌症研究领域,我们希望有更多像  KEYNOTE 这样的研究,为了践行科学使命、以患者的利益至上而无怨无悔用于探索。」周爱萍教授表示。

在这个领域,有望在近年内揭晓结果的 LEAP-002 和 KEYNOTE-859 研究,可能决定帕博利珠单抗是否能在晚期消化道肿瘤治疗领域,尤其是在一线治疗实现「大满贯」,囊括包括肝细胞癌胃癌和胃食管结合部癌、以及食管癌和 MSI-H/dMMR 结直肠癌在内的全消化道肿瘤

「无论 LEAP-002 和 KEYNOTE-859 研究结果如何,KEYNOTE 在纯粹追求长生存和生活质量改善的历程中所展现的,显然赋予了帕博利珠单抗强大的实力和无限的张力,并势必让其在进军全消化道肿瘤免疫治疗的未来研究中走得更远,攀得更高。」樊青霞教授认为。

专家介绍

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周爱萍  教授

中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心主任医师、内科副主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌/胃癌/智慧医疗专业委员会常务委员

中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤 MDT 分会副主任委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会 (CGOS)副干事长、胃肠专家委员会副主任委员

擅长胃癌、结直肠癌、食管癌、肝胆胰等消化道肿瘤以及肾癌、膀胱癌、肺癌等恶性肿瘤的化疗、生物靶向和免疫治疗。对抗癌新药的临床研究经验丰富。

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樊青霞  教授

郑州大学第一附属医院主任医师、博士生导师

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 中国抗癌协会食管癌专委会第三、四、五届副主任委员 中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委 河南省肿瘤防治联盟主席 河南省抗癌协会常务理事 河南省抗癌协会学术部部长 河南省抗癌协会临床肿瘤药物研究专业委员会主任委员

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内容审核:李芙蓉、朱颖

题图来源:Zanheath 自制

参考文献

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[2]. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al: The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: A quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 85: 365- 376, 1993

[3]. Qin SK et al., Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study,  ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium,  2022

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[8]. 2022年CSCO指南发布会,2022年4月

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[19]. Luo H et al., Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial.  JAMA. 2021 Sep 14;326(10):916-925. doi: 10.1001/jama.2021.12836.

[20]. Ken Kato et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients with Advanced Esophageal Cancer: The Phase 3 KEYNOTE-590 Study, ESMO 2020, LBA 8

[21]. Blazeby JM, Conroy T, Hammerlid E, et al: Clinical and psychometric validation of an EORTC questionnaire module, the EORTC QLQ-OES18, to assess quality of life in patients with oesophageal cancer. Eur J Cancer 39:1384-1394, 2003

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[23]. Andre T et al., Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021 ASCO Abstract 3500

[24]. Luis A Diaz Jr et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022 May;23(5):659-670. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00197-8. Epub 2022 Apr 12.

来源:丁香园肿瘤时间

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关键词:
HRQoL,HCC,消化道,食管癌,肿瘤,治疗,al,研究,数据,et

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