胰腺癌肿瘤缩小72%，靶向KRAS新型实体瘤TCR-T细胞疗法大显身手，疗效惊艳！

癌王之争一直都是个经久不衰的话题，要说起“癌王”，胰腺癌当之无愧。它是一种主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一。 据世卫组织公布的2020年全球癌症数据显示，全球癌症死亡病例996万例，其中胰腺癌死亡47万例，位居癌症死亡人数第7位。据2022年2月27日，国家癌症中心公布的中国最新癌症报告显示，胰腺癌位列中国恶性肿瘤的发病率第11位，恶性肿瘤死亡率的第7位。 胰腺癌患者往往在被确诊时，只有20%的人处于早期或中期，这意味着 约有80%的患者没有机会救治，5年生存率仅有10% ，预测2030年胰腺癌死亡率将仅次于肺癌。再加上手术难度大，缺乏有效的辅助治疗手段，癌细胞生长速度太快，对放化疗不敏感，还缺乏特效的靶向药。因此，国内外研究者们纷纷将目光投向细胞免疫治疗领域。

胰腺癌肿瘤缩小72%，靶向KRAS新型TCR-T细胞疗法大显身手

2022年6月2日，一项刊登在国际知名医学期刊《The New England Journal of Medicine》上的临床研究显示，一例既往接受过多种前期治疗的胰腺癌患者， 采用T细胞抗原受体（TCR）细胞疗法治疗靶向肿瘤表达的KRAS G12D突变后，患者的内脏转移灶竟奇迹般地出现大面积消退，获得72%的部分缓解 ，且肿瘤持久性缩小。  

根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%结直肠癌和15%~20%的肺癌。KRAS G12D是胰腺癌中最常见的KRAS基因突变，约占41%。因此，在这项研究中，医学研究者们使用的是TCR基因疗法。 何谓TCR-T细胞疗法？TCR-T疗法主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体），从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。 在这一试验中，研究人员将胰腺癌患者的T细胞在体外进行基因工程改造，表达两种不同的TCR，TCR能够识别被癌症细胞的HLA蛋白呈递在细胞表面的肿瘤抗原。这两种TCR不仅能够精准识别包含KRAS G12D突变的多肽，而且不会对野生型的KRAS产生反应，从而能够精准靶向癌细胞。  

靶向KRAS G12D多肽的TCR细胞疗法

该名进展期转移性胰腺癌患者在接受了单次输注16.2×109自体TCR-T治疗后，内脏转移灶缩小72% ，反应持续到6个月后，基因工程改造的T细胞占患者循环外周血T细胞的2%。患者的缓解在6个月时仍然得到维持。  

值得一提的是， 这例患者既往接受过多次前期治疗，包括手术、放疗、化疗、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法， 但可惜的是均发生进展，且在肺部出现转移灶，在多次治疗失败后选择新型TCR-T疗法治疗还能获得肿瘤大面积消退着实令人惊喜。 这一研究结果显示，使用TCR-T细胞疗法靶向KRAS G12D突变能够介导转移性胰腺癌肿瘤的消退，这对于以后治疗表达KRAS G12D胰腺癌及其他实体瘤提供了治疗策略。   
国内多款TCR-T细胞疗法获批临床，成为治疗肝癌新势力

CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。 相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。 目前，全球TCR-T开发处于临床验证阶段，国内也在不断突破创新。尤其是国内有多款TCR-T细胞疗法获批临床，主攻中晚期肝癌领域！   
肝癌TCR-T产品获批临床情况     

2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局（HSA）的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）。

图片来源：CDE官网

2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局（NMPA）临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。

图片来源：CDE官网

晚期肝癌迎来新曙光！TCR-T疗法让癌症患者完全缓解！

早在2020年国际肝病大会（ILC）上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。 在纳入的患者中， 有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解（CR）的表现，其余参与者的甲胎蛋白（AFP）也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。  

参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态！ 其他患者（队列1、队列2）最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者 在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！  
 

因此，靶向AFP（甲胎蛋白）的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开！

细胞疗法新势力崛起，带你了解实体瘤的克星—TCR-T疗法

近些年来，以基因修饰T细胞为中心的过继细胞疗法（ACT）引起全世界广泛的关注，其中包括大众熟知的CAR-T疗法和TCR-T疗法。CAR-T疗法在血液肿瘤中取得了卓越的疗效，但在实体瘤中的治疗效果却差强人意。在这方面， TCR-T治疗在实体肿瘤中具有非常大的发展潜力。 TCR-T细胞免疫疗法是继淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）免疫疗法之后，针对性更强的一种细胞免疫治疗方法。  

与CAR-T相比，TCR-T具有多个优势 CAR-T治疗中由于膜蛋白数量有限，致使能够应用于实体瘤的靶点非常有限；而TCR-T治疗具有更广的靶标范围。

部分肿瘤时由致癌病毒引起的，靶向癌病毒抗原同样可获得相应治疗效果，而大部分病毒抗原属于胞内蛋白，因此TCR-T治疗也是病毒性肿瘤细胞治疗中的优选方案。

此外，每个CAR需要1000余个抗原来激活，而每个TCR-T仅需1~50个抗原激活，因此TCR-T可识别低丰度的肿瘤抗原。

CAR-T主要分布在肿瘤周围以获取表面抗原，而TCR-T可以穿透肿瘤，这使得其在癌症治疗中更有效率。

与CAR-T治疗相比，TCR-T治疗发生细胞因子释放综合征（CRS）的风险可能更低。

除了上述提到的肝癌、胰腺癌外，TCR-T疗法还在滑膜肉瘤、上皮癌、卵巢癌、头颈鳞癌、食管癌、宫颈癌等实体瘤中显示出较好的疗效。 

小编有话说

TCＲ-T疗法治疗肿瘤是一个令人兴奋且发展迅速的新兴领域。它的使用开创了一种治疗癌症、病毒感染和其他免疫调节疾病的新方法。   临床研究已经证明了使用TCR-T治疗癌症和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。   尽管有证据表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地发挥其治疗潜力并将不良事件降至最低仍有待研究。    
到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCＲ-T 的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。