靶向耐药后，只知道化疗你就Out了

对于携带驱动基因突变的患者，靶向治疗高效低毒，已经作为优先治疗推荐，但是，由于耐药存在，患者总归会出现无针对性靶向药物应用的时候，此时，除了化疗，还有什么治疗手段可供临床选择？在这部分患者的后线治疗中，免疫单药、免疫联合化疗、抗血管联合化疗、四药联合、ADC类药物均有相关探索及数据。本期推送，笔者就相关领域做一简单总结。

虽然关于免疫治疗在突变阳性患者中的应用，目前的高级别循证医学证据并不多，但是，有两点已经非常明确：首先，在有标准靶向治疗的情况下，免疫治疗无地位。例如携带EGFR敏感突变患者的一线治疗，或者一代耐药后携带继发性T790M突变，对于这部分患者，相应针对性靶向治疗是首先的考虑；其次，不推荐免疫与靶向治疗的联合。无论是EGFR通路还是ALK通路，无论是一代还是三代与免疫治疗的联合，无论是与PD-1还是PD-L1的联合，虽然均是小样本研究，但是都显示了同样的规律：增毒不增效，而且联合治疗的毒性集中体现在肝脏毒性及肺毒性，这一点，笔者既往也做过专题总结，戳：本来都是王者，却联合成青铜——这些联合治疗，一定要避免

因此，本期推送的前提是：靶向耐药且患者无标准靶向药物治疗。

此外，由于部分研究纳入的样本含量非常小且是回顾性研究，结论的参考意义有限，因此，本推送主要基于前瞻性研究(单臂或随机对照)、前瞻性研究的亚组分析及样本含量较大的回顾性分析、Meta分析等。

一、免疫单药

总体来说，效果较差，不推荐单独应用。

一项荟萃分析纳入了CheckMtae-057、KeyNote-010及POPLAR研究共计1903例患者，虽然整体人群看，接受免疫治疗可以改善患者OS(HR=0.68，P＜0.0001)，但这主要是由野生型患者驱动的(HR=0.66，P＜0.001)，而在186例突变阳性的患者中，HR达到1.05，提示单药后线治疗获益非常有限。

JAMA Oncology发表的另外一项荟萃分析结果与此类似：携带驱动突变的患者，接受免疫治疗与接受化疗相比，并无额外的OS获益。

前瞻性研究中，较为有代表性的研究是ATLANTIC研究。ATLANTIC研究是一项II期临床研究，旨在评估Durvalumab三线及三线以后治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。ATLANTIC研究最初入组患者时，无论PD-L1的表达水平均可以入组，但随后进行了方案修订，只有PD-L1表达水平≥25%的患者才允许入组，随后方案又进行了第二次修订，设置了队列3，即入组PD-L1表达≥90%的患者，其中，队列1中，包括了携带EGFR及ALK突变的患者，也是本推送重点讨论的队列。该队列入组了111例患者，77例患者PD-L1表达水平≥25%。整体ORR为12.2%，＜25%及＞25%的患者，ORR分别为3.6%和12.2%，DCR分别为7.1%和20.3%，两组中位PFS均为1.9个月，中位OS分别为13.3个月和9.9个月。两组6个月OS率分别为64.8%和69.7%，12个月OS率分别为53.3%和40.4%，24个月OS率分别为40.7%和14.7%。

PD-L1表达水平对携带驱动突变患者的影响

对于突变类型而言，现有的回顾性数据发现，突变类型似乎对免疫单药的疗效产生了一定的影响。在IMMUNOTARGET研究中，非经典突变、21L858R突变及19del突变的患者，接受免疫单药治疗的PFS分别为2.8个月、1.8个月和2.5个月，中位OS分别为12.8个月、4.9个月和10.9个月，差异具有统计学意义。而另外一项研究的结论与此相反。该研究纳入49例非经典突变的患者，其中，49%的患者显示PD-L1阳性表达，高于经典突变的12.2%的比例，但是，进一步分析发现，对于这部分患者，PD-L表达与患者的疗效呈现负性相关。两组中位OS分别为15.2个月和29.3个月。

在这部分患者中单药应用免疫治疗时，还有一个问题：是否增加超进展发生的风险。早期研究结果发现，EGFR突变，甚至包括EGFR的扩增可能增加患者接受免疫治疗后出现超进展的风险，但是，后续的研究数据并未重复这样的结果。因此，EGFR突变导致免疫治疗后超进展的声音，近年来逐渐减弱。

小结：对于携带EGFR经典突变的患者而言，免疫单药具有一定的抗肿瘤活性，但是整体疗效不佳，PD-L1高表达的患者获益相对更加明显，但是由于PD-L1高表达与驱动突变往往互斥，因此，限制了应用人群。非经典突变患者的免疫治疗数据有限，结论模糊。

联合化疗

效果较好，值得尝试。

在免疫治疗的基础上进一步联合化疗治疗TKI耐药的患者，从现在的数据来看，产生了非常好的数据。2021年欧洲肿瘤内科学会-免疫肿瘤学年会上，上海市胸科医院韩宝惠教授团队公布了替雷利珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的II期研究数据，结果显示，在32例疗效可评估的患者中，全组患者的ORR为59.4%；进一步分析显示，EGFR的突变类型并不影响患者获益。3度及以上治疗相关不良反应发生率为32.5%。既往我国学者在WCLC上公布的另外一线该研究数据与此类似，在TKI类药物耐药的患者，接受特瑞普利单抗联合化疗治疗后，患者的ORR达到50%，中位PFS达到7.0个月。

目前，多个注册性临床试验CheckMate-722(O药)、KEYNOTE-789(K药)、 NCT03924050(特瑞普利单抗)正在进行中。

替雷利珠单抗联合化疗治疗TKI耐药的患者

小结：从目前的数据看，化疗联合免疫治疗TKI耐药的患者具有良好的疗效，不良反应也并未明显增加。考虑到目前多个III期随机对照研究正在进行中，因此，这一治疗策略未来值得重点关注，也值得在临床尝试。

化疗+血管靶向、四药联合策略

有效，但是需要注意安全性(针对四药联合而言)。

在IMpower-150研究中，研究者纳入了部分携带驱动基因突变的患者。在携带驱动突变的108例患者中，两组中位PFS分别为9.7个月和6.1个月，HR=0.59，随后，在JTO杂志上，IMpower-150研究中基于突变状态的亚组分析进一步公布，ABCP和BCP组的中位OS分别为29.4个月和18.1个月，HR=0.60，与首次分析时的亚组分析结果基本一致。对于这部分患者，在化疗的基础上联合血管靶向或者联合免疫，无差异，两组中位OS分别为19.0个月和18.1个月，HR=1.0。

IMpower-150研究的亚组分析

2021年11月举行的ESMO Asian年会上我国学者公布了ORIENT-31的研究数据，该研究将TKI耐药的患者分为3组：A组为4药联合(信迪利单抗联合贝伐单抗联合化疗)、B组(信迪利单抗联合化疗)及C组(单纯化疗)，其中C组患者进展后可以接受信迪利单药治疗。结果显示，A、B、C三组的中位PFS分别为6.9个月、5.6个月和4.3个月。四药相较于单纯化疗显示获益 (HR= 0.464， P<0.0001)，联合贝伐单抗较单纯化疗有获益的趋势 (HR=0.750，P=0.0584)，三组ORR别为 43.9%、33.1% 和 25.2%，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为54.7%、39.3% 和 51.0%。

联合针对CTLA-4抑制剂

基本没戏。

CheckMate-227勉强拿到阳性结果及适应症后，这一组合在NSCLC患者中已经成为绝响。无论是后线还是其他相同的组合方式，均未能重复出这一结果，包括AZ的两个研究、默沙东的III期临床研究。所以，笔者对这一组合的前景“看淡”。在EGFR突变的患者中，KeyNote-021研究的D及H队列中，研究者纳入了10例EGFR-TKI经治的NSCLC患者接受K药联合伊匹木单抗治疗，1例患者产生客观响应(样本含量比较小，似乎也说明不了什么)。

ADC药物

初步数据疗效喜人，但毒性同样需要注意。

年初，《CancerDiscovery》发表的一项I期临床研究探索了针对HER-3的抗体偶联药物——U3-1402治疗TKI耐药患者的疗效及安全性。研究包括剂量爬坡及队列扩展两部分。爬坡阶段的剂量包括3.2mg/kg (n=4)，4.8mg/kg (n=15)，5.6mg/kg (n=12)，和6.4mg/kg (n=5)，后续推荐给药剂量为5.6mg/kg，每三周给药一次。扩展队列中，队列1纳入45例EGFR基因突变且既往接受TKI类药物及铂类药物耐药后进展的患者，并接受5.6mg/kg的药物治疗。最终，队列1在剂量爬坡及扩展阶段共纳入81例患者接受5.6mg/kg的标准治疗，53%的患者在入组时有稳定的脑转移，患者既往中位治疗线数为4线，89%的患者既往接受过奥希替尼治疗。独立评审委员会评估的ORR为39%，中位至响应出现时间为2.6个月，中位DOR为6.9个月。有脑转移的患者，ORR为32%。全组患者中位PFS和OS分别为8.2个月和未达到。需要注意的是，3度及以上治疗相关不良反应发生率为64%，治疗相关不良反应分别导致22%和37%的患者治疗剂量下降及治疗中断，5%的患者出现治疗相关的间质性肺疾病。

U3-1402治疗EGFR-TKI耐药患者

总结

从现有的数据看，免疫单药有效，但效果非常有限，EGFR突变是否增加超进展的风险尚有争议；化疗联合血管靶向或免治疗均是可以的治疗选择，且数据看，两者之间的疗效无差异，可以重点予以考虑；四药联合有效，但安全性可能会限制其进一步应用；ADC药物尚处于研究之中，对于越走越窄的基于机制的靶向药物研发，是一个全新的治疗思路。

内容来源：肿瘤论坛 原创作者 上海胸科张波

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