中国创新药能否在PROTAC领域“弯道超车”

导语

回顾生物医药发展历史长河，新概念、新技术的出现，不仅为治愈疾病、延长人类寿命提供新的方法，也能极大推动医药产业蓬勃发展。

文丨青栎

自2015年深化医疗改革以来，中国创新药研发经历了从仿制药转向真正做创新药的发展过程，中美的创新药差距也正在逐渐缩小。但由于老牌跨国药企利用先发优势，在各大关键技术领域布下专利壁垒，中国创新药始终慢人一步。

PROTAC的概念最早是在2001年被提出，被认为是生物医药领域的革命性技术，开辟了一个全新的小分子药物领域，但直到2019年第一款PROTAC药物才进入临床，目前全球没有PROTAC药物上市。今年1月30日，国家九部门联合发布《“十四五”医药工业发展规划》，将包括PROTAC技术在内的前沿核心技术和药物纳入其中，从政策层面给予支持。

而中国药企在PROTAC创新药领域的研发并未落后太多，包括药明康德在内的多家药企早已布局，目前已有多款创新药进入临床，PROTAC或将成为中国药企实现“弯道超车”的关键。    

01、PROTAC：革命性技术

近年来，单抗、双抗、ADC等关键技术的研发和突破，让大分子药物成为创新药研发的热点，小分子药物由于难以解决靶点不可成药和耐药性的难题，发展受到限制。

PROTAC技术的出现，让小分子药物再度成为研发的热点，小分子药物的竞争格局或将迎来革命性的改变，其背后的市场价值高达万亿。

PROTAC，即蛋白降解靶向嵌合体，由三部分组成:靶点蛋白配体，E3连接酶配体，以及中间通过合适的连接体（linker）连接。PROTAC将具有蛋白降解作用的泛素E3连接酶募集至靶蛋白表面，利用人体自身的天然蛋白处理系统(泛素-蛋白酶体系统)选择性、有效地降解和清除致病蛋白。

PROTAC工作原理 来源：海创药业招股书

与传统小分子药物相比，PROTAC的优势包括：

1.高选择性、高活性

由于PROTAC 分子降解蛋白后能被循环利用因此催化活性大大提高，通常小分子抑制剂抑制活性IC50在nmol级，而PROTAC分子DC50能达到单位数的nmol级甚至pmol级。因此，PROTAC药物只需很低的剂量就可以有更好、更长久的药效。
2.靶点更多  

与传统小分子或抗体局限于单个可识别的活性位点不同，PROTAC靶向蛋白质降解可以通过靶蛋白表面上的任何结合位点介导，更容易开发简单有效和选择性高的配体，作用于一些传统意义上的不可成药的靶点。

3.克服耐药性    
传统小分子抑制剂产生耐药性的常见原因是发生了靶蛋白的代偿性增加或突变。PROTAC分子通过降解靶蛋白，完全消除其功能，可以解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。  

2019年，Arvinas研发的ARV-110获得FDA快速通道批准，成为全球首个进入临床试验的PROTAC药物，并在临床试验中持续显示抗肿瘤活性和患者获益证据，PROTAC药物研发正式进入了临床转化时代。

随着ARV-110、ARV-471等一系列PROTAC药物临床数据的披露，PROTAC药物的有效性和安全性得到了人体上的验证，这一可能重塑小分子药物格局的革命性技术迅速引来资本市场关注。据不完全统计，2021年全球范围内，蛋白降解疗法（含PROTAC、分子胶、LYTAC等技术）相关的融资事件共有33起，融资总额约379亿元。

从小分子靶向药到单抗、双抗、ADC药物，再到核酸药物、细胞疗法，谁能率先掌握最新技术，就能引领行业发展。尽管Arvinas产品率先进入临床II期，但领先并不明显，随着国内外大药企纷纷加速布局PROTAC技术，谁能拔得头筹，犹未可知。

02、国产PROTAC：已在第一梯队

由于PROTAC技术理论提出时间较晚，领头羊Arvinas成立仅9年，首款PROTAC药物进入临床仅3年，相较于抑制剂、抗体、细胞疗法等领域，国内与国外在PROTAC领域的差距算是最小的。

据统计，目前进入临床试验阶段PROTAC药物约有19个，国产PROTAC占有7个。
其中珃诺生物的RNK05047已经推进至临床I/II期，与Arvinas处于同一阶段。

其他国内布局PROTAC技术的药企超过20家，拥有临床在研产品的有6家，分别是珃诺生物、海思科、开拓药业、百济神州、冰洲石生物、海创药业。

海思科对PROTAC技术的探索已超过三年，至今已布局超过10个早期项目，提交专利30余项。其研发的HSK29116是一款靶向BTK的口服PROTAC小分子抗肿瘤药物，2021年4月获批临床，是国内第一款提交临床申报的PROTAC药物。

开拓药业的GT20029是国内第二款获批临床的PROTAC药物，于2021年4月和7月分别获国家药监局和美国FDA批准开展临床试验，用于雄激素性脱发和痤疮的治疗。

百济神州的BGB-16673同样也是一款靶向BTK的蛋白降解剂，是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的产品。临床前模型显示，BGB-16673能克服C481S耐药，有望突破患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。

冰洲石生物是一家专注于利用人工智能从事新药研发的Biotech，目前已有两款PROTAC药物进入临床。其中AC0682是首波利用AI算法平台研发并临床试验的ROTAC药物，冰洲石生物利用AI算法能够快速识别出潜在的临床候选药物，缩短临床前研发时间，尤其是类似PROTAC的复杂化合物。

冰洲石Pipeline 来源：冰洲石生物官网

海创药业是国内较早进行PROTAC技术研发的企业，其HP518与Arvinas的ARV-110类似，靶向难以成药的AR剪切突变体以治疗耐药性前列腺癌，目前这一领域存在极大未满足的临床需求。

除了创新药企，药明康德、康龙化成、美迪西等CRO公司也在加大PRAOTC技术的布局。

其中药明康德早在2014年就布局了全球领先的PROTAC药物发现和测试平台，通过这一技术平台为全球众多的Biotech赋能。据悉，进入临床的PROTAC分子，50％与药明康德合作，其中就包括领头羊Arvinas。

从目前在研的PROTAC管线来看，无论是管线数量、质量、临床进度、还是技术实力，国内企业在PROTAC领域都有与国外企业一较高下的实力。

当然，我们也要清醒的认识到，对PROTAC药物的开发才刚刚开始，除肿瘤外，还有更多治疗其他疾病的潜力有待探索，要想在这场全新的技术革命中取得先机，还需要更多的企业和资本参与。

03、风口之下：机遇与挑战并存

在革命性的技术面前，资本表现得比药企更积极。

Arvinas于2018年在美国纳斯达克上市后，在尚无产品上市的情况下，市值一度超过200亿元。

2018-2021年全球PROTAC融资额超过40亿美元，合作投入超过125亿美元。2021年新增的投资超过了前三年总和的60%。国内的高瓴资本、红杉资本、民和资本、弘晖资本、通和毓承、凯泰资本等均参与了探究PROTAC技术的相关公司融资。

在此背景下，2021年，除上市公司外，国内有超13家PROTAC相关企业完成了数千万至亿元融资。

在资本的加持下，PROTAC迎来研发热潮，但与ADC、单抗等技术相比，PROTAC技术并不算成熟，还面临着诸多问题和挑战。
1.脱靶毒性   PROTAC能彻底降解靶点蛋白质，从而抑制靶点蛋白的所有功能，但有可能误伤正常蛋白，脱靶效应和毒性是人们对PROTAC技术安全性最大的担忧。
2.细胞通透性、口服生物利用度  

传统小分子药物分子量小于500道尔顿，但PROTAC药物的分子量在700—1100道尔顿左右，导致绝大多数 PROTAC 分子具有溶解度差，渗透性差，吸收差，口服生物利用度低等缺点。

3.分子稳定性  

PROTAC 分子比传统小分子药物更复杂的结构导致更多的潜在代谢位点，进而有代谢稳定性差的缺点。

4.连接体（linker）的选择    

连接体的长度以及结合位置都会影响到PROTAC的降解能力，目前连接体的选择仍然以经验为主，如何合理地设计PROTAC分子目前仍缺乏相应的理论基础指导。

除此之外，是否存在新的耐药性、E3泛素连接酶较少等问题，都是PROTAC研发所必须面临问题。

PROTAC技术20年发展历程 来源：Arvinas公司官网

创新药研发就是要去解决问题、探索未知，同时也伴随着失败的风险，最终的成功都是建立在对一次次失败的总结基础上。因此，中国创新药要想在PROTAC领域赶超国外，人才、资金、政策缺一不可。

结语

回顾生物医药发展历史长河，新概念、新技术的出现，不仅为治愈疾病、延长人类寿命提供新的方法，也能极大推动医药产业蓬勃发展。面对PROTAC技术带来的新机遇，中国创新药正在迎头赶上。

参考资料:  
1.海创药业招股书，官网  

2.《靶向蛋白质降解剂研发最新进展：数十款已迈入临床！多家中国药企布局》，博药，2022-05-27

3. 《高瓴指明下一个爆款方向：靶向蛋白降解》，都市热报，2022-04-23

4.《PROTAC的过去、现在与未来：希望之光还是空头支票？》，亿欧网，2022-05-30