1路前行的利量：从2022 ASCO看中国前列腺癌全程精准管理模式发展

前言

近年来，得益于前列腺癌诊疗技术的发展和我国泌尿外科医生的共同努力，中国的前列腺癌已经走在“精准治疗全程化模式”发展的高速路上。2021年，PARP抑制剂奥拉帕利基于PROfound研究在中国获批用于前列腺癌，助推我国前列腺癌从分子水平开启了精准治疗时代。值此奥拉帕利前列腺癌适应症中国上市一周年和美国临床肿瘤学会（ASCO)年会之际，CCMTV特邀中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授，北京大学第一医院何志嵩教授和河北医科大学第四医院张爱莉教授三位领军大咖齐聚一堂，共奏学术天籁，展望中国前列腺癌全程精准管理诊疗模式发展。

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专家简介

邢念增 教授

主任医师、博士研究生及博士后导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院院长助理、泌尿外科主任、山西医院总院长

全国政协委员

“百千万人才工程” 国家级人才

国家 “有突出贡献中青年专家”

国之名医

“吴杨奖” 获得者

享受国务院特殊津贴

担任中国医师协会泌尿外科分会会长、中华医学会泌尿外科主任分会委员兼副秘书长、中国人体健康促进委员会泌尿肿瘤专业委员会主任委员等学术职务。

擅长泌尿系肿瘤的诊治及泌尿微创手术，多项技术处于国内或国际先进水平。国内外发表学术论文300余篇，获省部级以上科技奖10余项。

何志嵩 教授

主任医师、博士生导师

北京大学第一医院泌尿外科主任、北京大学泌尿外科研究所副所长

中国医师协会泌尿外科医师分会第三届委员会副会长

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专业委员会主任委员、前列腺癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会精准医学学组副组长

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员

北京医学会泌尿外科分会委员

北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事

《中华泌尿外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》编委

《中华医学杂志》特邀审稿专家

《中华解剖与临床杂志》特邀审稿专家

《中华临床医学杂志》特邀审稿专家

《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊编委

张爱莉 教授

医学博士、博士研究生导师、泌尿外科教授、主任医师

河北医科大学第四医院东院副院长

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委、肾癌学组副组长

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会常委、前列腺癌专委会常委、肾癌专委会委员

中国医师协会泌尿外科医师分会委员

河北省肿瘤防治联合会副主席兼秘书长

河北省抗癌协会常务理事、河北省临床肿瘤学会常务理事、河北省医学会理事

河北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员

河北省肿瘤防治联合会泌尿肿瘤专委会主任委员

河北省临床肿瘤学会肾癌专委会主任委员

河北省医师协会泌尿外科医师分会候任主任委员

河北省医学会泌尿外科学分会副主任委员

河北省医学会肿瘤学分会泌尿肿瘤学组组长

《河北医药》《现代中西医结合杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

《JCO中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊》编委

前列腺癌早期阶段精准诊疗的进展与挑战

问：随着诊疗手段的丰富以及诊疗技术水平的提升，“精准诊疗和精细化管理”已经成为前列腺癌诊治的核心发展方向，对于不同疾病阶段采用不同的诊疗策略。手术作为早期前列腺癌的关键治愈性治疗手段，已在我国取得长足进步和发展。能否请邢教授为我们介绍目前我国前列腺癌手术发展现状以及未来发展趋势？

邢念增教授：

前列腺癌微创手术已在我国普及并常规开展，回顾我国前列腺癌手术发展，已历经从开放手术到微创手术的跨越。进入21世纪后，基于腹腔镜技术的不断发展以及术者手术技巧的提升，我国前列腺癌手术进入了“微创化”时代。随着“微创化”技术和理念的深化，前列腺癌根治术的治疗目标正在从单纯的“肿瘤控制”向“肿瘤控制，尿控和性功能保护，三联胜”的全面“微创”手术时代迈进。

问：精准诊断是精准治疗的前提，临床应如何进行早期前列腺癌的精准诊断呢？

何志嵩教授：

精准诊断是精准治疗的初始和前提，而精准穿刺活检则是实现前列腺癌精准诊断的重要初始环节。因为目前单纯影像学诊断前列腺癌的特异性尚不理想，术前穿刺仍然是诊断前列腺癌的唯一金标准。如何用最少的针数在早期，精准诊断前列腺癌是精准穿刺技术发展和探索的目标。随着PSMA PET等新型影像学技术的逐步普及，PSMA-PET引导下的靶向穿刺正在临床中进行积极探索。PSMA PET融合影像同时结合功能学和形态学影像的优势，有望帮助强阳性患者避免穿刺，同时作为mpMRI的补充手段，进一步提高前列腺癌诊断的准确性。但必须强调的是，目前在mpMRI引导下的靶向穿刺仍是精准诊断的基本初始环节。    

问：随着我国医疗技术的发展，已经让越来越多的患者享受到先进微创技术带来的便捷与高效，用更小的创伤，治愈患者难言的“大问题”。对于前列腺癌易感基因携带者或特殊基因突变携带者的早期诊疗，我们有更好的精准化诊疗办法吗？

张爱莉教授：

前列腺癌具有高度的分子异质性。以BRCA1 和BRCA2 为代表的DNA 损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因。这些易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床病理表型，如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等1,2。多中心前瞻性队列PROREPAIRB研究发现，携带DNA损伤修复基因胚系突变的mCRPC 患者有更高的前列腺癌特异性死亡风险，尤其是携带BRCA2 胚系突变的患者，肿瘤特异性生存时长较无突变患者缩短接近一半3。因此，在前列腺癌早期阶段，通过基因检测进行精准的不良预后人群识别和筛选具有重要的临床意义。此外，精准治疗，诊断先行。基于前列腺癌临床实践和药物研发的现状，国内外指南均推荐以提供遗传咨询和制定治疗决策为目的的基因检测。2022 CSCO前列腺癌诊疗指南推荐转移性前列腺癌患者进行肿瘤样本基因检测，其中同源重组修复相关基因被列为Ⅰ级推荐。III期临床研究PROfound证实具有同源重组修复基因突变的患者，能够从PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗中获益。
2022 CSCO指南推荐mPC患者进行同源重组修复基因检测  

前列腺癌中期阶段精准诊疗的未来展望

问：对于激素敏感性的中期阶段患者来说，目前的精准诊疗发展方向有哪些呢？

张爱莉教授：

新型影像学检查的普及，正在快速改变前列腺癌的疾病分期。NCCN 2022V3和2022 EAU指南一致指出，相较传统影像学检查，PSMA-PET可更灵敏、更精确地检出盆腔淋巴结和隐匿的远处转移灶，对前列腺癌的疾病分期更精准。  

PSMA PET等新型影像学检查将在临床中检测出更多微转移灶，这将使前列腺癌的疾病分期出现大量后移，更多的患者从局限性转变为远处转移阶段。但2022 EAU指南也指出，对局部高危/局部进展期患者使用PSMA-PET或全身MRI增加检测敏感性时，应注意目前缺乏改变后续治疗结局的证据。

问：能否请您分享新型影像学检查在前列腺癌疾病中期阶段的前沿进展？

邢念增教授：

目前已有多项研究针对不同疾病阶段，借助PSMA PET指导后续治疗方案制定的探索性研究公布结果。包括，对于根治术后生化复发的患者的最佳管理策略，目前已形成共识，由“PSMA-PET/CT+挽救性放疗±短期ADT”组成4；而对于初诊mHSPC患者，相比CT检查，PSMA-PET可更精准地评估肿瘤负荷，识别寡转移等，从而更精准地指导治疗。PSMA PET等新型影像学检查手段正在快速推动前列腺癌各疾病阶段诊疗的精准化，虽然目前尚缺乏大型Ⅲ期临床研究结果的确证，但非常值得期待。

问：随着前列腺癌精准诊疗的发展和深化，对前列腺癌疾病“阶段”划分有什么影响吗？

何志嵩教授：

目前，从治疗角度将前列腺癌粗略地划分为激素敏感和去势抵抗两个阶段，其前提是前列腺癌初始都对激素治疗敏感，并在治疗后统一变为去势抵抗。然而，这个假设并不完全正确。大部分前列腺癌患者对内分泌治理初始敏感，但还有一些患者会呈现初始耐药并快速进展。BRCA突变的男性就是其中的一类，研究显示，同样在激素敏感阶段，BRCA2突变的前列腺癌率先出现整体基因组的不稳定，MED12/MED12L的扩增，而这些特征在非携带BRCA突变患者中往往只在CRPC阶段才发生5。因此，随着前列腺癌精准诊疗的发展和深化，未来有望从分子层面对前列腺癌进行更加精确的疾病“阶段”划分，重新定义肿瘤的发展过程。

精准诊疗理念指导下的晚期联合治疗策略

问：晚期患者诊疗始终是前列腺癌全程管理中的难点和重点。2021年，奥拉帕利在中国获批用于mCRPC治疗后，引领中国前列腺癌诊疗进入“分子分型”指导下的精准诊疗时代。您认为奥拉帕利在前列腺癌领域中的探索，具有怎样的里程碑意义呢？

何志嵩教授：

2015年一篇发表在《Cell》杂志上的基因组学研究 6。揭示了前列腺癌的高度分子异质性。约90%的mCRPC患者携带具有临床意义的基因突变，涉及的通路包括雄激素受体通路、DNA损伤修复(DDR)通路、细胞周期信号通路、PI3K信号通路及Wnt信号通路等。而这种高度的分子异质性，使得mCRPC对同一治疗手段的应答不同。因此，通过“分子分型”指导治疗，成为mCRPC精准治疗发展的主要方向之一。PROfound研究7。的成功，则为此探索之路在临床领域奠定了首个里程碑。   一方面，PROfound研究结果确证了奥拉帕利单药治疗NHA经治且携带HRR突变的mCRPC患者，可显著延长患者rPFS和OS，降低影像学进展或死亡风险。  

PROfound研究主要终点：OS   其中，BRCA突变人群获益最大，rPFS和OS相较于对照组分别延长6.8个月和5.7个月。奥拉帕利为mCRPC二线治疗带来了与化疗和内分泌治疗作用机制完全不同的全新有效治疗选择，基于“合成致死”机制开启了前列腺癌分子靶向精准治疗时代。另一方面，PROfound研究还为前列腺癌利用“分子分型”指导后续治疗的精准诊疗模式建立了样板并推动了前列腺癌基因检测技术的发展。PROfound研究中，共收集4858份组织样本，58%获得了NGS检测结果，其中83%的样本来自原发灶 8 。关于PROfound研究的2项分析研究显示，肿瘤组织和ctDNA检测中，BRCA/ATM突变的检出率高度一致 9。肿瘤组织与ctDNA对奥拉帕利治疗生存获益的评估高度一致。上述一系列研究促进了前列腺癌基因检测手段的改善，正在不断提高检测的成功率，为未来进一步实现“分子分型”指导的精准诊疗模式进行技术储备。  

问：奥拉帕利在延长晚期前列腺癌患者生存的同时，也为mCRPC的治疗提出了更高的目标，您认为mCRPC的治疗应满足哪些临床需求？

邢念增教授：

临床实践中10。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的中位生存期往往不及20个月。除了生存期的显著缩短之外，伴随mCRPC进展的还有疾病症状的恶化 11。已有多项研究11-14证实，疾病相关症状和情绪负担的加剧与更差的患者生存高度相关。因此，mCRPC的治疗目标应为“提高生存率并尽可能长时间地提供最佳的HRQOL”   12,15   。近年来，FDA和EMA等监管机构推荐将反映患者HRQOL的指标率先纳入前列腺癌治疗临床研究终点16-18，充分证明了在临床实践中，QOL相关数据对医生的治疗决策的重要性。近期，一项关于PROfound研究中疼痛和HRQoL的患者报告结局19。发表于《柳叶刀-肿瘤学》，这是迄今为止报告的PARP抑制剂在mCRPC的Ⅲ期临床研究中，样本量最大的患者报告结局数据。PROfound研究已确证奥拉帕利可显著延缓HRR基因突变mCRPC患者的疼痛进展，该项事后分析结果显示，与医生选择的新型内分泌治疗相比，奥拉帕利可延长至疼痛加剧时间，降低至疼痛加剧风险44%（HR 0.56），其中基线未使用阿片类药物患者至疼痛进展风险降低55%（HR 0.45）并延长至首次癌痛相关阿片类药物使用时间10.5个月（18.0 vs 7.5个月）。  
队列A基线未使用阿片类止痛药的受试者至疼痛进展风险

   

在生活质量方面，HRQOL是mCRPC患者的重要考虑因素，奥拉帕利通过减轻疼痛和更好地保持HRQOL而更好地控制疾病症状。并且，奥拉帕利组未发生症状性骨相关事件的患者比例更高。

PROfound作为首个确证PARPi治疗mCRPC患者具有显著临床获益的Ⅲ期研究，开启了前列腺癌精准治疗时代，而此项事后分析则提示改善HRQOL应与延长生存并列作为mCRPC的核心治疗目标，为临床治疗方案的制定提供重要指标。

问：减轻疼痛并改善mCRPC患者的生活质量，可以从客观上提高患者“生”的意愿！目前对于mCRPC患者来说，是否还存在未满足的临床需求呢？

张爱莉教授：

当我们站在PROfound研究成果的肩膀上再次鸟瞰mCRPC治疗格局，不难发现，尽管近年来，前列腺癌的治疗手段得到一定程度的丰富，但mCRPC的治疗，特别是一线治疗仍不理想。一方面，在临床研究中，既往一线治疗方案的总生存期均不足3年20-22。而在临床实践中，一线治疗的中位时间仅为3.1-7.8个月，大部分患者接受治疗后快速耐药进展，患者的中位生存期不足2年23 。另一方面，临床中大部分患者未携带HRRm，难以获得奥拉帕利靶向治疗的机会。一线治疗作为近半mCRPC患者唯一接受延长生存治疗的窗口，其治疗亟待加强。
临床前研究24-27显示，AR在调节同源重组修复和DNA损伤反应中具有重要作用，PARP酶也参与调节AR转录，HRR和AR通路的联合抑制可协同杀伤肿瘤细胞。基于此，奥拉帕利联合阿比特龙先后在Ⅱ期研究Study 08 28。 和Ⅲ期研究PROpel 29。中证实了联合治疗的临床获益。PROpel研究是探索PARPi联合治疗在未经基因检测选择 mCRPC患者中一线治疗的疗效和安全性的III期临床研究。结果显示，奥拉帕利联合阿比特龙较安慰剂联合阿比特龙可使患者获得8.2个月的额外rPFS获益，达到24.8个月（HR 0.66, 95%CI 0.54-0.81, P＜0.0001），并降低34%的影像学进展或死亡风险。  

PROpel研究设计

PROpel研究主要终点：rPFS

PROpel研究的成功，不仅将mCRPC治疗带入了联合治疗时代，还为PARPi在前列腺癌中联合治疗的进一步探索提供了强力的循证支持。

2022 ASCO前列腺癌前沿进展解读

问：2022 ASCO大会上有多项关于奥拉帕利用于前列腺癌治疗的临床研究公布结果，请问3位大咖最关注哪些研究？这些研究为前列腺癌诊疗的发展和临床实践具有怎样的推动意义？

何志嵩教授：

2022 ASCO大会上公布的一项来自我国的真实世界研究 30。评估了奥拉帕利联合阿比特龙用于既往阿比特龙进展的携带DNA修复缺陷（DRD）mCRPC患者的疗效和安全性。该研究是基于PROfound和PROpel研究结果展开的回顾性研究。研究纳入了我国三家医院的89例阿比特龙治疗后进展的mCRPC患者，并通过包含50个基因的panel进行了NGS检测以确定患者的DRD状态，包括DNA损伤修复（DDR）基因中的致病性、疑似致病性或未知意义（VUS）变异。35例患者接受奥拉帕利联合治疗，54例接受奥拉帕利单药治疗。主要终点PFS和OS，并对安全性进行了评估。   研究结果显示，中位随访时间9个月，奥拉帕利联合治疗组相比单药组将患者的PFS和OS显著延长了1倍（PFS：6 vs 3个月;OS：24 vs 12个月， p值均＜0.01）；此外，联合治疗组的PFS和OS获益风险比也优于单药组，提示更佳的获益深度。安全性方面，未出现新的不良事件信号。  

该真实世界研究提示，携带DRD的中国mCRPC患者即便经阿比特龙治疗进展后，接受奥拉帕利联合阿比特龙方案相比奥拉帕利单药治疗可带来翻倍的生存获益。这提示，奥拉帕利与阿比特龙联用，具有潜在的克服既往阿比特龙耐药的作用，值得进行更大队列的研究探索。

张爱莉教授：

2022 ASCO大会上，报告了PROpel研究中患者药代动力学(PK)分析结果31   。在PROpel研究过程中，对66例奥拉帕利联合阿比特龙组的患者和58例安慰剂联合阿比特龙组的患者进行了PK采样。分别在患者服药前，服药后30分钟，2小时，3小时，5小时和8小时对奥拉帕利和阿比特龙及其活性代谢产物Δ4-阿比特龙进行稳态药物浓度测定。该数据经过非房室模型分析，以评估奥拉帕利对阿比特龙PK的影响。还比较了奥拉帕利在联合和单药使用时的PK情况，以评估阿比特龙对奥拉帕利PK的影响。   研究结果显示，奥拉帕利吸收迅速，中位tmax，ss值在2.00-2.04小时之间。阿比特龙存在的情况下，奥拉帕利的稳态暴露药物浓度与既往Ⅲ期研究中300mg bid单药使用的结果相似。  

PROpel研究中奥拉帕利的稳态药物浓度与既往Ⅲ期研究中单药相似   阿比特龙的稳态暴露药物浓度在两治疗组间相似，且与既往阿比特龙单药使用的结果相似。  

PROpel研究中两治疗组阿比特龙浓度无显著差异

该研究证实，奥拉帕利（300mg bid）与阿比特龙（1000mg bid）的联合使用，对两种药物的PK没有显著临床意义的影响。此研究为推动PROpel研究中奥拉帕利联合治疗方案加速进入临床实践具有重要意义，进一步增强了医生的治疗信心。

邢念增教授：

大型Ⅲ期临床研究PROpel为mCPRC一线全人群治疗方案的选择提供了答案，即奥拉帕利联合阿比特龙优于阿比特龙单药治疗。但许多临床医生对于携带DNA修复缺陷的mCRPC患者一线治疗的选择存在疑问，即对此类人群，奥拉帕利单药 vs 阿比特龙单药 vs 奥拉帕利联合阿比特龙3个方案之间应如何选择？   2022 ASCO大会上BRCAAWAY   研究   32   对此疑问给出了参考答案。这是一项随机、开放、多中心 2 期试验，旨在评估对于携带BRCA1、BRCA2 或 ATM 胚系和/或体系HRR突变的mCRPC 患者一线接受阿比特龙或奥拉帕利或两者联合治疗的有效性。研究共纳入161例患者，其中携带胚系和/或体系BRCA1,BRCA2和/或ATM突变的60例患者，按1：1：1随机分配接受奥拉帕利联合阿比特龙治疗（组1），奥拉帕利单药治疗（组2）和阿比特龙单药治疗（组3）。主要终点为PFS，次要终点包括疾病缓解率（RR），PSA缓解率和毒性。携带其他HRRm的患者接受奥拉帕利单药治疗，被分至第4组（研究正在进行中，此次未公布结果）。  

BRCAAWAY研究设计

研究结果显示，阿比特龙单药和奥拉帕利单药治疗组的PFS分   别为11.0和11.3个月，而联合治疗组尚未达到但已表现出显著优势，联合治疗方案相比阿比特龙单药和奥拉帕利单药可分别显著降低疾病进展风险81%和86%。安全性方面，最常见不良反应为疲乏，恶心和贫血，3个治疗组耐受性均良好。该研究证实，奥拉帕利联合阿比特龙用于携带BRCA1, BRCA2和/或ATM突变的mCRPC患者一线治疗耐受性良好且相比任一单药治疗方案均可显著降低疾病进展风险80%以上。  

BRCAAWAY研究主要终点：PFS   虽然BRCAAWAY研究结果仍需更大队列研究的进一步确证，但是此研究结果与既往PROfound和PROpel研究结果形成相互验证，因此对于临床已具有较为明确的指导意义。  

1路前行 未来可期

问：自奥拉帕利问世以来，持续推动着实体肿瘤的精准化诊疗发展。在前列腺癌适应症获批之后，更是一路引领治疗格局变迁。能否请各位专家展望前列腺癌诊疗的未来发展并谈谈对奥拉帕利的期许？

张爱莉教授：

联合治疗已成为多种实体肿瘤治疗的标准治疗和发展方向，通过不同作用机制药物间的协同作用以及不良反应谱差异，实现提高疗效而不叠加毒性的临床优势。同样，在前列腺癌领域，多药联合的强化治疗模式已在mHSPC阶段成为标准治疗。而mCRPC作为前列腺癌预后最差的疾病阶段，则更需要强效的治疗方案以尽早遏制疾病进展。PROpel研究中奥拉帕利联合治疗的中位rPFS已延长至2年以上，这是迄今为止在mCRPC一线临床研究中观察到的最长的rPFS，OS数据虽尚未成熟，但已显示获益趋势，率先为mCRPC的联合治疗提供了高级别的循证数据。 奥拉帕利联合阿比特龙极具成为mCRPC新一线标准治疗选择的潜力，2022版《CSCO前列腺癌诊疗指南》在“转移性去势抵抗性前列腺癌的诊疗”中，已基于PROpel研究结果，新增“奥拉帕利+阿比特龙”为II级推荐，期待未来PROpel研究的OS数据惠及mCRPC一线全人群，作为指南Ⅰ级推荐开创mCRPC一线治疗新格局。  

2022版《CSCO前列腺癌诊疗指南》

相信随着对PARPi作用机制以及DNA损伤修复通路认知的不断加深，奥拉帕利将持续为临床提供高效的联合治疗方案，不断引领前列腺癌治疗格局变迁，为患者带来新生机。

何志嵩教授：

如果将目光放到整个前列腺癌发展的历史长河中来看，我们现在仍处于前列腺癌精准诊疗进程的初级阶段。目前对前列腺癌疾病阶段、诊疗手段以及患者生存的评估还较为粗犷，简单的将局限期患者视为疾病的“起点”，将mCRPC视为“终点”，从而认为局限期患者对当前的标准治疗敏感，因而具有更长的生存期。而实际上已有大量研究发现，部分前列腺癌早期患者的原发灶中已存在大量去势抵抗性前列腺癌细胞，对内分泌治疗表现初始耐药，而这与既往广泛尝试的新辅助内分泌治疗的大量失败有关 33。以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂，正在积极开展前列腺癌新辅助治疗研究，希望通过与内分泌治疗完全不同的作用机制，帮助这些“起点即为终点”的患者争取更高的治疗获益，非常期待此类研究的进展和结果。  

邢念增教授：

2020年，《Nature》将PARP抑制剂的问世评为21世纪以来，人类癌症研究领域的重要里程碑之一 34 。同时，奥拉帕利也是《新英格兰医学杂志》青睐的抗肿瘤创新药之一，截至目前已10次登顶《NEJM》，其中前列腺癌领域的研究就占据4席。奥拉帕利备受顶级临床期刊和基础研究期刊关注的关键原因是，PARP抑制剂虽然不是直接针对致病基因，但却通过“合成致死”机制，将抗肿瘤药物的发展实质性引入到“基因水平”。而这种药物研发和肿瘤治疗的思路与另一项诺奖技术——CRISPR基因编辑有异曲同工之妙。事实上，PARP抑制剂和CRISPR技术正在相互推动对方的发展。随着PARP抑制剂引领人类对“合成致死”机制理解的加深以及CRISPR技术的飞速发展，高通量筛选具有“合成致死”效应的新基因对已经成为可能。因此，非常期待以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂和“合成致死”类药物在未来不断改变前列腺癌等肿瘤治疗格局，为临床患者的治疗带来更多惊喜和胜利。    

参考文献

1.Mitra AV, et al. BJU Int. 2011 Jan;107(1):28-39.

2.Wei Y, et al. Oncologist, 2020, 25(7): e1042-e1050.

3.Castro E, et al. J Clin Oncol, 2019, 37(6):490-503.

4.Hope TA, et al. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1635-1642.

5.Taylor RA, et al. Nat Commun. 2017 Jan 9;8:13671.

6. Robinson D, et al. Cell. 2015 May 21;161(5):1215-1228.

7.de Bono J, et al. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2091-2102.

8.Hussain M, et al. Clin Cancer Res. 2022 Jan 28:clincanres.3940.2021.

9.Kim N. Chi, et al. Journal of Clinical Oncology 2021 39:6_suppl, 26-26.

10.Shore ND,et al. Adv Ther. 2021 Aug;38(8):4520-4540. .

11.Burbridge C, et al. Support Care Cancer. 2020 Jul;28(7):3093-3101.

12.Holmstrom S, Naidoo S, Turnbull J, et al. Patient. 2019 Feb;12(1):57-67.

13.Halabi S, et al. J Clin Oncol. 2008 May 20;26(15):2544-9.

14.Beer TM, et al. Eur J Cancer. 2017 Dec;87:21-29.

15.Albala DM. Rev Urol. 2017;19(3):200-202.

16.US Food & Drug Administration. Guidance for Industry: clinical trials endpoints for the approval of cancer drugs and biologics. 2007. https://scimega.com/downloads/industry-reports/2007-05-Clinical-Trial-Endpoints-for-the-Approval-of-Cancer-Drugs-and-Biologics.pdf (accessed Aug 31, 2021).

17.European Medicines Agency. Appendix 2 to the guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man. 2014. https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/appendix-2-guideline-evaluationanticancer-medicinal-products-man_en.pdf (accessed Aug 31, 2021).

18.Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, et al. Trial design and objectives for castration-resistant prostate cancer: Updated recommendations from the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol 2016; 34: 1402–18.

19.Thiery-Vuillemin A, et al. Lancet Oncol. 2022;23(3):393-405.

20.Kelly WK, et al. J Clin Oncol. 2012 May 1;30(13):1534-40.

21.Ryan CJ, et al. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):138-48.

22.Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):424-33. .

23.Scher HI, et al. PLoS One. 2015 Oct 13;10(10):e0139440.

24. Schiewer MJ, et al. Cancer Discov. 2012 Dec;2(12):1134-49.

25.Goodwin JF et al. Cancer Discov 2013;3:1254-71.

26.Asim M, et al. Nat Commun. 2017 Aug 29;8(1):374. .

27.Li L et al. Sci Signal 2017;10:eaam7479.

28.Clarke N, et al. Lancet Oncol 2018;19:975–986.

29.DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.011 Journal of Clinical Oncology 40, no. 6_suppl (February 20, 2022) 11-11.

30.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr e17021).  DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e17021.

31.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5050).DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5050.

32.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5018).DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5018.

33.Devos G, et al. Nat Rev Urol. 2021 Dec;18(12):739-762.

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